XXI век: Новая фармацевтическая реальность

Гандель Виктор Генрихович
Член-корр. Международной академии интеграции науки и бизнеса (МАИНБ), к.фарм.н.

Прогнозы о том, что к концу 2021 г. удастся покончить с новым корнавирусом SARS-CoV-2, или, по крайней мере, приостановить его наступление на человеческую цивилизацию, оказались преждевременными, о чем свидетельствует мировая пандемическая статистика. Коронавирус "вооружился" новым генетическим вариантом — "дельта", обгоняя по адаптивной эволюции известные вирусы гриппа: число инфицированных ковидом нерпрерывно растет и по состоянию на середину ноября 2021 г. составляет свыше 250 млн. чел., умерших по этой причине — пока 5,5 млн.

Президент России Владимир Путин сравнил смертность от коронавирусной инфекции с потерями в Первой мировой войне. Об этом он заявил на пленарной сессии в рамках 18–го заседания клуба "Валдай" в октябре 2021 г., напомнив о числе погибших от осложнений пневмонии при COVID–19: "Эти страшные цифры сравнимы и даже превосходят военные потери основных участников Первой мировой войны"[1].

Опираясь на данную президентом страны оценку ситуации, его зам. по Совбезу Д.А. Медведев идет дальше, отметив, что "…жизнь в новой реальности требует продуманных, взвешенных решений, долгой "окопной" войны с пандемией. И эту борьбу следует вести общими силами всех стран. Невзирая на все объективные трудности и тем более на чьи-либо политические амбиции"[2]. Доверяя оценкам, сделанным руководством страны, констатируем — идет необъявленная война: вирус "схватился" с человеком не на жизнь, а на смерть. Цель нового коронавируса — размножаясь и мутируя, мутируя и размножаясь — заразить на планете как можно больше "биоматериала" как homo sapiens, так и других видов биообъектов, включая летучих мышей (предположительно, источников коронавируса), панголинов, пушных зверей, домашних и сельхозживотных и пр.

Как же нам грамотно вести себя в этой схватке?

Для начала проведем, пользуясь военной терминологией, рекогносцировку на местности (т.е. на земном шаре). Какими моделями поведения руководствуются разные народы в борьбе за выживание?

Жители стран "золотого миллиарда" (США, Канада, Австралия, страны ЕС, Япония, Израиль, Южная Корея), где средняя продолжительность жизни составляет 80+, привились одной из 7 одобренных ВОЗ вакцин — Pfizer/BioNTech, Moderna, AstraZeneca,Johnson&Johnson, Sinopharm, Sinovac и Covaxin. Процент полностью вакцинированных — от 57% в США до 88% — в Португалии: это примерно 7 млрд. доз с учетом повторных прививок и ревакцинации. Свыше 1 млрд. чел. полностью привито в Китае (75,5%).

Проследить актуальный процент вакцинированного в мире населения можно по ссылке.

Несмотря на наличие активных "антипрививочников" (антиваксеров, ковиддиссидентов), устраивающих шумные уличные манифестации в разных странах мира, основная масса населения этих стран не только провакцинировалась, но и продолжила трудовую деятельность, что позволило мировой экономике, потерявшей за время пандемии от 4 до 10 млрд. долл., постепенно восстанавливать потенциал развития.

Россия здесь пока числится в списке отстающих: создав первую в мире эффективную вакцину и ранее других стран приступив к массовой вакцинации, она не смогла убедить своих граждан воспользоваться этим достижением: по состоянию на конец октября в стране полностью вакцинировано свыше 50 млн. чел. — примерно 33%. К ним следует добавить 7,5 млн. выписанных из больниц с приобретенным иммунитетом, практически не уступающим таковому (а иногда и превосходящему) у привитых граждан: итого 57,5 млн. чел., что составляет 35.6% всего населения страны. Если учитывать лишь взрослое население страны (30 млн. детей пока не прививают, вакцины в работе), то число полностью привитых приблизится к 48,5%.

В чем причина столь небезопасного поведения наших сограждан в этот ответственный момент? Перечислим главное.

1. Власть сама спровоцировала "расслабленность" значительной части населения страны. Внедрив весной 2020 г. элементы локдауна, включая удаленный доступ к работе и услугам, приостановку посещений предприятий общепита, ограничение работы зрелищных учреждений, введя самоизоляцию, QR–коды, локальное социальное дистанцирование, перчаточно-масочное поведение в общественных местах, тестирование и госпитализацию на фоне пополнения инфекционных коек и мобилизации медицинских работников и волонтеров, она, успешно справившись с поставленной задачей, к началу лета решила похвалить себя сама (это называется "головокружение от успехов", мы такое уже проходили) и ослабила противоэпидемические мероприятия.

Руководство Москвы, преодолев первую волну, неожиданно объявило устами мэра, что "второй волны пандемии коронавируса SARS-CoV-2 уже не будет"[3].

С учетом реально существующего социального "пофигизма" даже, по словам нашего президента, у образованных людей, это привело к повсеместному пренебрежению средствами индивидуальной защиты и практически полному отказу соблюдать социальную дистанцию, да и вообще соблюдать что-либо санитарно–гигиеническое в обществе.

2. Непоследовательность медицинских властей и отсутствие консенсуса в разъяснении сроков и объемов достижения популяционного иммунитета, его дюрации, возможности совместного проведения прививок от гриппа и ковида, особенностей постпрививочного поведения пациентов и пр.

3. Невнятные разъяснения в отношении эффективности и доступности вакцины "ЭпиВакКорона", величин, образуемых при ее введении антител и методик их тестирования.

4. К сожалению, некоторые медицинские работники позволили себе публично призывать к отказу от вакцинации, мотивируя это недостаточным исследованием вакцин, мифическими осложнениями и определенными проблемами при вакцинации, включая невозможность забеременеть, тяжелые аллергические реакции, риск возникновения онкологических заболеваний, ухудшения зрения и пр.

5. Упор официальной пропаганды на побочные эффекты и смертельные случаи за рубежом при введении известных там вакцин могли вызвать у части населения недоверие к вакцинам отечественным.

6. Пресловутые, иначе не назовешь, представления о якобы "чипировании" при вакцинации наших людей иностранными разведками, применение вакцин как «биологического оружия» против России (теория "заговора"), создали у определенной части общества отрицательное отношение не только к вакцинации, но и к другим медицинским вмешательствам и процедурам.

7. Недоверие врачам и отечественной медицине у примерно четверти населения страны[4].

8. Стойкое недоверие к вакцинации как таковой у примерно 10% городского и сельского населения как синдром устойчивого ментального негативизма.

9. Уверенность человека в том, что уж его–то ковид не коснется по разным причинам — надежда на русское "авось".

10. Публичные антипрививочные выступлении непрофессионалов, любителей "попиариться" в общественном пространстве и пр.

Одно из последствий изложенного — фальшивые ковид–сертификаты как следствие антипрививочного поведения консервативной части нашего общества.

Оценивая ситуацию с вакцинированием, зав. лабораторией пролиферации клеток института молекулярной биологии им. Энгельгардта, член–корр. РАН вирусолог Петр Чумаков выступил за обязательную вакцинацию от коронавируса, заявив, что "про это надо кричать"[5]. Эту же мысль высказал и разработчик Спутников V и Лайт, директор НИЦ им. Гамалеи акад. Александр Гинцбург, заявив, что пандемия сойдет на нет, "когда 70–75 процентов населения нашей страны, заодно и земного шара, будут провакцинированы, у которых будут антитела, защитные к данному возбудителю"[6].

Вице–премьер Татьяна Голикова назвала требуемый уровень коллективного иммунитета минимум в 80%, желательный — 90-95%[7].

Как показывает практика, переломить массовое сознание населения в направлении адекватного восприятия пандемии как реальной национальной угрозы, непросто. Власть стала стремиться "нащупать" оптимум соотношения между локдауном и сохранением деловой активности в стране с целью поддержки ее экономики, стараясь аккуратно дозировать ограничительные мероприятия. Как результат: "вакцинная" активность населения в последнее время возросла в 4–5 раз.

Учитывая призыв зам. пред. Совбеза отказаться от политических амбиций, рассмотрим текущую ситуацию на фармацевтическом фронте в свете ковида, так сказать, в глобальном измерении.

Что касается вакцин, то здесь обстановка выглядит в целом благополучной: к вышеупомянутым вакцинам иностранного производства следует добавить 5 отечественных — Спутник V, Спутник Лайт (ин–т им. Гамалеи), КовиВак (центр им. Чумакова), ЭпиВакКорона и ЭпиВакКорона–Н (НПО "Вектор"). Информация о первых двух представлена в международно признанном верификаторе фармацевтической продукции журнале Lancet, так что их одобрение ВОЗ — вопрос времени. Спутник V локально признан более чем в 70 странах и во многих из них успешно применяется. Желающим привиться им в России иностранцам доступна опция в формате "вакцинного туризма".

Еще порядка двух десятков вакцин продолжают разрабатываться в разных странах — в Индии, на Кубе, в Китае, Великобритании, Германии, Корее Северной и Южной, Японии, Австралии, всего в 30 лабораториях мира, не исключая российские.

Международная фармация в этом направлении свою социальную миссию выполняет успешно, продолжая наращивать производство и углублять научные разработки.

В ближайшее время, предположительно, состоится взаимное признание наиболее эффективных вакцин, а также протоколов и сертификатов о вакцинации, что существенно облегчит и обезопасит трансграничное перемещение граждан по миру.

Сложнее обстоит дело с лекарственными препаратами этиотропного действия, т.е. влияющими непосредственно на возбудителя заболевания.

ЛП, применяемые при лечении COVID–19

13 версия методрекомендаций Минздрава РФ выделяет несколько препаратов этой группы, которые могут быть использованы при лечении: фавипиравир, ремдесивир, умифеновир и интерферон-альфа. Они освоены отечественным фармпромом и доступны нашим гражданам.

Рассмотрим указанные препараты подробнее.

Фавипиравир (МНН)

Противовирусный ЛП, обладающий широким спектром действия против РНК–содержащих вирусов, включая респираторно–синцитиальный вирус, риновирус, вирусы гриппа A и B, другие опасные вирусы. Впервые был синтезирован японской компанией Toyama Chemical Co., Ltd. — фармподразделением японского промышленного фотогиганта FUJIFILM — в 2002 г. по схеме получения производного противотуберкулезного препарата пиразинкарбоксамида. Известен как химическое соединение T–705 (Т — Toyama, 705 — порядковый номер скрининга биологически активных соединений) — пролекарство, впервые обнаруженное при оценке противовирусной активности синтетических продуктов в "библиотеке" химических веществ Toyoma.

Принцип действия основан на избирательном ингибировании РНК–зависимой РНК–полимеразы, участвующей в репликации вируса путем терминирования удлинения формирующейся цепи. В клетках фавипиравир метаболизирует до активной субстанции рибозилтрифосфат фавипиравира (T–705-RTP). Еще один механизм действия препарата предположительно основан на том, что он индуцирует летальные мутации РНК–трансверсии, приводящее к гибели вируса [1]. [8]

В марте 2012 г. Минобороны США в лице военно–медицинского НИИ инфекционных болезней армии США (USAMRIID) в Форте Детрик подписало контракт с хакатоном (объединением "айтишников") BioSpace и его функциональной структурой MediVector, Inc. стоимостью 138,5 млн. долл. на разработку препарата для лечения гриппа у личного состава "морских котиков" и других десантно–штурмовых подразделений с применением фавипиравира (T–705).

Несмотря на подтверждение безопасности более чем у 2 тыс. пациентов и ускорение выведения вируса гриппа на 6–14 часов в исследованиях фазы III, этот ЛП пока не одобрен в Великобритании и США для клинического применения.

В 2014 г. препарат зарегистрирован в Японии под брендом "Авиган" как противогриппозное средство на имя производителя — Fujifilm Toyama Chemical. В регистрационном досье прописаны ограничения, в частности, Авиган разрешено использовать против новых вирусов гриппа лишь в случаях, когда другие препараты не эффективны. Процесс регистрации был непростым и занял три года, что было связано с обнаружением одного из побочных действий фавипиравира — тератогенности, в силу чего препарат противопоказан беременным и кормящим матерям[9].

В соответствии с инструкцией по применению препарат был предназначен исключительно для новых генетических вариантов гриппа (штаммов, вызывающие более тяжелые заболевания), а не для привычного сезонного гриппа.

Изначально компания Toyama предполагала, что этот ЛП сможет стать заменой осельтамивира (Тамифлю), однако его очевидная тератогенность заставила Минздрав Японии ограничить производство и применение только случаями ЧС.

С февраля 2020 г. Авиган используется в японских клиниках для лечения пациентов с коронавирусом в рамках программы применения из гуманитарных соображений. Его назначают по протоколу "off–label", в данном случае — не от гриппа, а для лечения коронавируса, когда ничто другое не помогает. Судя по отчетам, препарат хорошо проявил себя при легкой форме коронавируса, но малоэффективен при тяжелом течении болезни.

Действие патентной защиты оригинального японского препарата фавипиравира "Авиган" истекло в конце 2019 г., что открыло его дженериковую биографию, хотя и до этого продукт синтезировали для испытаний в ограниченных количествах, например, в США в лаборатории Р4 Форта Детрик.

22 октября 2020 г. старший вице–президент корпорации Fujifilm Дзюндзи Окада объявил, что компания Toyama вступила в партнерские отношения с китайской фармкомпанией Carelink Pharmaceutical Co., Ltd. с целью производства Avigan® Tablets 200 мг в КНР с последующей разработкой инъекционной формы Avigan.

Carelink основана в 2018 г., зарегистрирована в Шанхае, активно занимается созданием новых лекарств, используя обширный глобальный опыт клинических разработок и исследований в Японии, других странах Азии, Европе и США.

В 2020 г. индийская фармкомпания Glenmark Pharmaceuticals Ltd. объявила о выводе на рынок фавипиравира под ТН FabiFlu. Он стал первым пероральным противовирусным препаратом фавипиравира, одобренным в Индии для лечения COVID–19 легкой и средней степени тяжести. Клинические улучшения при применении препарата отмечены в группе пациентов от 20 до 90 лет. Компания производит субстанцию и лекарственную форму — таблетки 200 мг.

Индия входит в тройку наиболее пострадавших стран от COVID–19 с более чем 35 млн. инфицированных и 460 тыс. умерших.

Комментируя планы противостояния пандемии, вице-президент и руководитель направления глобальных клинических разработок по портфелю брендированных и специализированных препаратов компании Glenmark д–р Моника Тандон подчеркивает: "Комбинирование антивирусных агентов, которые имеют хороший профиль безопасности и действуют на разных этапах жизненного цикла вируса, является эффективным методом лечения для быстрого подавления начальной высокой вирусной нагрузки"[10].

Эту известную индийскую компанию, занимающую четвертое место среди 20 тыс. (!) фармацевтических компаний страны с оборотом 1,5 млрд. долл., основал предприниматель Грасиас Салдана, назвав ее именами двух своих сыновей — Гленна и Марка.

Согласно сведениям методрекомендаций МЗ РФ, "в январе 2020 г. в Китае было проведено открытое нерандомизированное исследование фавипиравира при лечении COVID-19 в сравнении с комбинацией лопинавир+ритонавир. В группе фавипиравира медиана времени до элиминации вируса составила 4 дня и была значительно меньше, чем в группе сравнения (11 дней). При этом к десятому дню элиминация вируса была зарегистрирована у 80% пациентов, получавших фавипиравир. Улучшение по данным КТ через 14 дней после окончания исследуемой терапии зафиксировано у 91,4% пациентов в группе фавипиравира и только у 62,2% пациентов в контрольной группе. Нежелательные реакции в группе фавипиравира наблюдались в 5 раз реже, чем в группе сравнения.

В Российской Федерации проведено КИ по оценке эффективности и безопасности фавипиравира с участием 168 пациентов с легким и среднетяжелым течением COVID-19 (в соотношении амбулаторных и стационарных пациентов 4:1). Частота достижения клинического улучшения на 7-й день терапии в группе пациентов, получавших фавипиравир, была практически в 1,5 раза больше, чем в группе сравнения. Доля пациентов с элиминацией вируса в 3-й и 5-й дни терапии была выше в группе лечения фавипиравиром, что свидетельствовало о более раннем наступлении элиминации при применении препарата. В когорте стационарных пациентов, получавших фавипиравир, к 28-му дню терапии была выявлена клинически значимая разница по числу разрешившихся случаев по данным КТ".

Полученные результаты позволили Минздраву РФ разрешить применение препарата не только в стационаре, но и в амбулаторных условиях.

Сегодня фавипиравир реализуется примерно в 40 странах под дженериковыми ТН Avigan, Avifavir, Areplivir, FabiFlu и Favipira.

В марте 2020 г. наблюдательный совет Российского фонда прямых инвeстиций (РФПИ) одобрил создание совместного предприятия "Кромис" с группой компаний "ХимРар" для производства фавипиравира в России под торговым названием "Авифавир". Минздрав РФ зарегистрировал препарат в конце мая 2020 г., отметив, что, по предварительной оценке, его эффективность составила около 90%. В России японский "Авиган" "чуть–чуть модифицировали", как выразился на встрече с Владимиром Путиным глава РФПИ Кирилл Дмитриев[11].

3 июня 2020 г. фавипиравир включен во временные рекомендации Минздрава РФ по диагностике, профилактике и терапии коронавирусной инфекции (COVID–19) в качестве средства этиотропной терапии (версия 7, раздел 5.1) и продолжает сохраняться в этой группе.

Рег. удостоверение на производство фавипиравира под ТН «Коронавир» в июле 2020 г. получила "Р–Фарм". Производство препарата, организованное при участии Фонда развития промышленности (ФРП), начато на предприятии "Р–Фарм" в Ярославле ("Фармославль").

В мае 2020 г. "ПРОМОМЕД" на базе АО "БИОХИМИК" запустила производство препарата под ТН "Арепливир".

В марте 2021 г. Президент России за заслуги в области производства лекарственных препаратов наградил председателя совета директоров группы компаний "ПРОМОМЕД" Петра Белого орденом Пирогова[12].

20 ноября 2020 г. производство субстанции фавипиравира, наряду с другими противовирусными ЛП, было начато на производственном подразделении "БратскХимСинтез" компании "Фармасинтез", руководимой Викрамом Пуния. Старт этому событию в области промышленной фармации дал Президент России по видеоконференцсвязи. "Мощности, которые сегодня вводятся в эксплуатацию, позволят нарастить выпуск качественных, эффективных лекарств, которые в том числе применяются для лечения коронавирусной инфекции, туберкулеза, сахарного диабета, гепатита, других серьезных заболеваний. Эти препараты нужны людям, и нужны буквально каждый день", — заявил Владимир Путин[13].

В этих условиях появление на фармацевтическом рынке нескольких доступных противовирусных препаратов-синонимов, включенных в список ЖНВЛП с подтвержденной активностью в отношении SARS-CoV-2, стало, наряду с вакцинами, серьезным подспорьем медицине в противостоянии пандемии.

Версия 13 временных методрекомендаций (раздел 5.1) от 14.10.21 г. рекомендует еще 3 препарата в качестве средств этиотропной терапии при COVID-19: ремдесивир, умифеновир и интерферон-альфа. Их фармакотерапевтические характеристики – в следующих номерах.
-----
[1] https://ria.ru/20211021/poteri-1755652556.html
[2] https://rg.ru/2021/11/01/dmitrij-medvedev-o-proshlom-nastoiashchem-i-budushchem-borby-s-covid-19.html
[3] https://regnum.ru/news/society/3026199.html
[4] https://ria.ru/20170922/1505294250.html
[5] https://lenta.ru/news/2021/11/07/vacine/?utm_source=yxnews&utm_medium=desktop
[6] https://rg.ru/2021/11/10/gincburg-pochemu-privivka-ot-covid-dolzhna-byt-vkliuchena-v-nacionalnyj-kalendar.html
[7] http://kremlin.ru/events/president/news/67091
[8] https://virusjour.elpub.ru/jour/article/view/390?locale=ru_RU
[9] https://59.ru/text/health/2020/10/03/69491495/comments/
[10]https://gxpnews.net/2020/05/glenmark-ispytaet-kombinaciyu-favipiravira-i-umifenovira-dlya-lecheniya-covid-19/
[11] https://www.reviewdetector.ru/index.php?showtopic=1143163&st=6160
[12] https://www.rbc.ru/society/15/03/2021/604fadec9a7947c1a88b0cfe
[13] https://pharmasyntez.com/press-center/news/vladimir-putin-i-denis-manturov-otkryli-novoe-farmproizvodstvo-v-bratske/