О современных препаратах для экстренной контрацепции

Гайсаров Артур
Доцент кафедры управления и экономики фармации Башкирского государственного медицинского университета

Под экстренной контрацепцией (ЭК) понимается применение лекарственных препаратов для предупреждения наступления нежелательной беременности после незащищенного полового акта. При этом основным механизмом действия таких ЛП является предупреждение или задержка овуляции и, в некоторых случаях, препятствование имплантации оплодотворенной яйцеклетки в матку. Таким образом, ЭК занимает промежуточное положение между так называемыми плановыми методами контрацепции, включающими применение барьерных контрацептивов (презерватив, маточный колпачок) и/или пероральных противозачаточных ЛП, и медикаментозным абортом, применяющимся при уже подтвержденном наступлении беременности.

Когда беременность нежелательна

В контексте функционирования яичников каждый менструальный цикл включает в себя последовательно проходящие 3 фазы: фолликулярную, овуляторную и лютеиновую. Начальная — фолликулярная — фаза начинается с первого дня менструации, в это время в яичниках под влиянием фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) стимулируется активный рост одного или нескольких фолликулов, в которых формируются яйцеклетки. Чаще всего выделяется так называемый доминантный фолликул, который продолжит в дальнейшем свое созревание при участии лютеинизирующего гормона (ЛГ). Затем этот фолликул начинает выделять эстрогены, что, по принципу обратной связи, стимулирует гипофиз к выделению пикового уровня ("всплеску") ФСГ и особенно ЛГ, под действием которых примерно на 14 день цикла и происходит непосредственная овуляция — высвобождение яйцеклетки из фолликула яичника в фаллопиеву трубу.

После завершения овуляции ФСГ и ЛГ способствуют трансформации оставшейся части фолликула в желтое тело, которое в дальнейшем приступает к выработке женских половых гормонов — эстрогенов и преимущественно гестагенов (в первую очередь, прогестерона), обеспечивающих подготовку эндометрия матки к будущей имплантации оплодотворенной яйцеклетки. Уровень ФСГ и ЛГ при этом снижается — это необходимо для того, чтобы предотвратить созревание новых яйцеклеток, т.к. в этот момент как раз возможно оплодотворение яйцеклетки и развитие беременности.

Если же оплодотворения яйцеклетки не произойдет, то желтое тело атрофируется и уже не вырабатывает прогестерон. Концентрация данного гормона резко снижается, что приводит к повышению уровня ФСГ и ЛГ, вызывающих отторжение эндометрия, возникновение менструации и последующее начало нового менструального цикла.

В случае, если после овуляции произойдет оплодотворение яйцеклетки, то образовавшемуся эмбриону понадобится примерно 3 дня для достижения матки и еще примерно столько же времени для имплантации в нее. В свою очередь, жизнеспособность сперматозоидов в женских половых путях составляет в среднем 3-4 дня. Именно эти периоды обусловливают общепринятые сроки для проведения ЭК — не позднее 72 часов с момента полового акта. Другими словами, препарату требуется «отсрочить» овуляцию, в идеале – именно на тот срок, во время которого сперматозоиды могут оплодотворить вышедшую из фолликула яйцеклетку.

Зарегистрированы в России

Из пероральных препаратов, специально предназначенных для проведения экстренной контрацепции, в РФ зарегистрированы лекпрепараты с МНН левоноргестрел и мифепристон. Первый представлен под ТН "Постинор", "Постиплания" (табл. 0,75 мг) и "Эскапел", "Лалинола", "Модэлль 911" (табл. 1,5 мг). Все они отпускаются по рецепту врача–специалиста.

Левоноргестрел представляет собой более активный синтетический аналог одного из двух основных типов женских половых гормонов — гестагенов. Главный механизм достижения экстренной контрацепции при его применении заключается в задержке овуляции за счет ингибирования всплеска ЛГ, необходимого для выхода яйцеклетки из фолликула. Являясь аналогом гестагенов, левоноргестрел, по механизму обратной связи, снижает выработку ЛГ в гипофизе, поэтому в этом случае не наблюдается пикового уровня ЛГ, и, соответственно, овуляция в это время не происходит. В связи в этим данные препараты наиболее эффективны, если незащищенный половой акт произошел до овуляции — тогда своевременное применение левоноргестрела способно задержать овуляцию и, соответственно, позволит избежать последующего оплодотворения яйцеклетки.

Прием левоноргестрела

Основным показанием для применения ЛП левоноргестрела является ЭК, проводимая в течение 72 часов после незащищенного полового контакта, а также в случае каких-либо сомнений в надежности применяемого планового метода контрацепции: например, пропуск в применении пероральных контрацептивов, разрыв или соскальзывание презерватива, неудавшаяся попытка применения методики прерванного полового акта, ошибка при подсчете момента овуляции календарным методом и т.п.

Общепризнанным является факт, что левоноргестрел точно не будет эффективным в случае, если уже произошла имплантация оплодотворенной яйцеклетки в матку.

• Противопоказания

Поскольку левоноргестрел является аналогом природных гестагенов, данные ЛП имеют небольшой список общих противопоказаний: подтвержденная или предполагаемая беременность, а также гиперчувствительность к компонентам. Так как основной метаболизм препарата происходит в печени, он не должен применяться при тяжелой степени печеночной недостаточности. Также он проникает в грудное молоко, в связи с чем после приема ЛП нельзя проводить грудное вскармливание в течение 8-24 часов — в зависимости от указаний в инструкции по применению конкретного ЛП. Кроме этого, препараты левоноргестрела могут содержать в качестве вспомогательных компонентов углеводы (лактоза или мальтитол), что необходимо учитывать при наличии наследственных нарушений углеводного обмена.

Кроме этого, требуется осторожность при наличии у женщины каких-либо заболеваний печени, желчевыводящих путей, болезни Крона, желтухи, а также при предрасположенности к образованию тромбов. Также препарат не рекомендуется к применению при высоком риске внематочной беременности: например, при наличии в анамнезе подобных случаев и/или воспалительных процессов в фаллопиевых трубах.

В отношении возрастных ограничений необходимо отметить, что препараты левоноргестрела разрешены к применению с 16 лет. Назначение данных ЛП у девочек младше 16 лет должно рассматриваться как исключительный случай и может осуществляться только после консультации врача–гинеколога.

• Что важно знать

Принимается препарат перорально, использование возможно во время любого периода менструального цикла, однако в случае его нерегулярности перед приемом ЛП необходимо исключить ранее наступившую беременность. Предпочтительным является первый прием ЛП в первые 12 часов с момента незащищенного полового контакта в полной дозе 1,5 мг либо в однократной дозе 0,75 мг с последующей второй дозой 0,75 мг через 12 часов после приема первой таблетки. Препарат быстро и очень хорошо всасывается в ЖКТ: его биодоступность равна 100%.

Важно отметить, что допускается только однократное применение препаратов левоноргестрела в течение одного менструального цикла, в противном случае его эффективность резко снижается, а риск возникновения различных нарушений цикла, наоборот, увеличивается. Кроме этого, в одном менструальном цикле применение левоноргестрела не будет оказывать контрацептивный эффект при повторных незащищенных половых актах — это обусловливает необходимость использования в течение данного периода иных средств контрацепции: например, препарата из группы спермицидов либо таких барьерных средств, как презерватив и/или маточный колпачок. Если же левоноргестрел был применен на фоне постоянного использования пероральных контрацептивов, то их применение должно быть продолжено в ходе данного цикла.

• С точки зрения лекарственных взаимодействий

Наибольшее значение имеет влияние препаратов, являющихся индукторами печеночных микросомальных ферментов — их одновременное применение приводит к более быстрому метаболизму левоноргестрела, что, в свою очередь, снижает эффективность последнего. Примерами таких индукторов могут быть барбитураты, противоэпилептические средства (карбамазепин, фенитоин), некоторые противотуберкулезные ЛП (рифампицин, рифабутин), противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции (ритонавир, эфавиренз) и противогрибковые препараты (гризеофульвин), а также растительные средства, в состав которых входит зверобой продырявленный. Поэтому если женщина применяла данные ЛП в последние 4 недели перед незащищенным половым контактом, то рекомендуется использовать иной метод ЭК, примером которого может быть введение медьсодержащего внутриматочного средства. В свою очередь, сами ЛП левоноргестрела могут угнетать метаболизм циклоспорина, что может увеличить возможную токсичность последнего. Кроме этого, не рекомендуется одновременный прием данных ЛП с гормональным улипристалом, что обусловлено их конкурентным взаимодействием с рецепторами прогестерона.

Наиболее часто выраженными побочными действиями ЛП левоноргестрела являются тошнота и боль внизу живота. Необходимо особо отметить, что если тошнота привела к рвоте в течение 3 часов с момента приема ЛП, то для сохранения высокого уровня эффективности необходимо принятие еще одной соответствующей дозы. Другими нежелательными реакциями являются возникновение кровотечения из половых органов, не связанного с менструацией, головная боль, головокружение, нагрубание молочных желез, аллергические реакции, а также более сильная утомляемость. При этом, согласно инструкциям по применению ЛП левоноргестрела, в настоящее время не выявлено неблагоприятного влияния на плод в случае, если беременность все же наступила на фоне приема препарата.

Прием мифепристона

Другим эффективным средством при правильном применении для ЭК является мифепристон. Важно отметить, что в РФ для проведения ЭК используются препараты мифепристона только с дозировкой 10 мг — это таблетки "Женале", "Внеплания", "Гинепристон", "Агеста". Препараты с более высокими дозировками имеют иные показания к применению: "Гинестрил" (50 мг) предназначен для лечения лейомиомы матки, а в дозировке 200 мг — для проведения медикаментозного прерывания беременности либо для стимулирования родов в условиях специализированных медорганизаций.

Мифепристон обладает сильным антигестагенным эффектом: предотвращает взаимодействие естественного прогестерона на рецепторы. Это оказывает выраженное действие на предотвращение возникновения беременности, которое зависит от стадии менструального цикла. Если ЛП применяется в первую (фолликулярную) фазу цикла, он тормозит и "откладывает" развитие фолликула и выход из него яйцеклетки. При его использовании во время или после овуляции, он, за счет изменения эндометрия матки, препятствует имплантации оплодотворенной яйцеклетки.

В том случае, если имплантация уже произошла, мифепристон способствует отслаиванию оболочек матки и выведению из нее плодного яйца с эмбрионом. Это обеспечивается увеличением сократительной способности мышечной оболочки матки за счет повышения ее чувствительности к простагландинам. Кроме этого, считается, что эффективность мифепристона, в отличие от левоноргестрела, не снижается даже в день, когда должна была состояться овуляция. За счет такого комплексного действия, в т.ч. на различных стадиях менструального цикла, эффективность применения мифепристона, как правило, выше, чему у левоноргестрела.

Однако необходимо особо отметить, что для именно абортивного эффекта (т.е. после имплантации оплодотворенной яйцеклетки в матку) стандартной дозы мифепристона 10 мг чаще всего недостаточно. Поэтому в любом случае необходимо соблюдать общее правило: рассматриваемые ЛП мифепристона также должны применяться как можно раньше после незащищенного полового контакта и не более чем через 72 часа после него.

• Противопоказания и побочные явления

Основными противопоказаниями являются острая или хроническая почечная либо печеночная недостаточность, наследственная порфирия, что связано с метаболизмом препарата в печени. Мифепристон на уровне рецепторов конкурирует с глюкокортикостероидами, поэтому он не должен применяться при длительной терапии данными ЛП. Как и в случае с препаратами левоноргестрела, необходимо учитывать, что в состав ЛП с мифепристоном могут входить углеводы в качестве вспомогательных веществ. Но в отличие от левоноргестрела, при применении мифепристона необходимо прекращение грудного вскармливания на более длительный срок — 14 дней после приема. Также требуется осторожность при ХОБЛ, тяжелых степенях артериальной гипертензии, аритмиях, иных заболеваниях сердечно-сосудистой системы, а также в случае получения лечения антикоагулянтами.

Мифепристон также принимается внутрь в любую фазу менструального цикла: 1 табл. за 2 часа до приема пищи либо через 2 часа после. Как и в случае с левоноргестрелом, необходимо учитывать, что в рамках одного цикла допускается только однократный прием препарата.

Среди лекарственных взаимодействий важно, что после приема мифепристона не следует использовать НПВС в течение около 2 недель, т.к. они могут уменьшить контрацептивный эффект. Указанные в отношении левоноргестрела препараты–индукторы также могут снижать эффективность ЛП мифепристона. В случае вынужденного одновременного приема мифепристона и глюкокортикостероидных ЛП доза последних должна быть повышена.

• Побочные действия

мифепристона являются сходными с таковыми у левоноргестрела: основными являются дискомфорт и боль в нижних отделах живота, а также потенциально более выраженное нарушение менструального цикла (обычно в форме задержки менструации), чем при применении ЛП левоноргестрела. Также важно отметить, что, согласно инструкциям по применению ЛП мифепристона, если в ходе применения препарата беременность все же наступила, то нельзя в полном объеме исключить риск для здоровья плода.

Рекомендации специалисту "первого стола"

1. Необходимо особо отметить, что применение способов ЭК не заменяет использования плановых методов контроля над рождаемостью: например, барьерных средств и/или пероральных контрацептивов. ЭК не должна применяться на постоянной основе, т.к. это увеличивает риск нарушений менструального цикла и вероятность развития других нежелательных реакций. Кроме этого, ЭК не защищает от возможного заражения инфекциями, передающимися половым путем.

2. Сроки для проведения ЭК рассматриваемыми препаратами составляют не более 72 часов с момента незащищенного полового контакта, чтобы задержать овуляцию или предотвратить имплантацию потенциально оплодотворенной яйцеклетки в матку. Причем максимальная эффективность будет наблюдаться при как можно более раннем применении ЛП после такого контакта, т.к. в дальнейшем она резко снижается.

3. Рассматриваемые ЛП могут вызывать нарушения менструального цикла, в т.ч. задержку или более раннее начало менструации. Однако если задержка составит более 5 дней либо изменится обычный характер выделений, женщине рекомендуется обратиться к врачу или использовать экспресс-тест на беременность для исключения наступившей беременности, в т.ч. возможной внематочной. При сохранении каких-либо болей, кровотечений, дискомфорта или возникновении обмороков и иных побочных действий необходимо обязательно рекомендовать обратиться к врачу.

4. Следует внимательно учитывать условия отпуска рецептурных ЛП, особое внимание уделив дозировке мифепристона: для проведения ЭК разрешены только таблетки в дозе 10 мг! Препараты с дозировкой 200 мг имеют еще более строгие условия отпуска: они могут использоваться только в специализированных медицинских организациях акушерско-гинекологического профиля и не разрешены к отпуску населению из аптек. Кроме этого, необходимо отслеживать ожидаемые изменения в нормативных правовых актах, а именно в списке ЛС, подлежащих ПКУ: в настоящее время проект поправок предусматривает в будущем перевод всех ЛП мифепристона, вне зависимости от их дозировки, на ПКУ.