О выживании человечества в колонии микробов

Владимир Борисович, нас пугают, что через несколько лет человек станет невосприимчив к антибиотикам. Как к этому относиться?

— Человек и не может быть восприимчив к ним, ибо у человека нет рецепторов. Восприимчивы могут быть только микробы… И давайте мух от котлет сразу отделим. Если говорить об антибиотиках и так называемом привыкании к ним, то, прежде всего, надо понимать, что есть разного рода инфекции. Вот, например, инфекции внебольничные, которыми болеют многие люди: допустим, стрептококковая ангина — здесь никакой проблемы нет, тут все нормально. Много лет идет контроль за активностью пенициллина против стрептококков. Не снижается активность. В отношении некоторых других микробов — скажем, гемофильной палочки — эта активность чуть–чуть снизилась, но клинического значения это все же не имеет. Антибиотиков для внебольничных инфекций сейчас достаточно, и с их эффективностью проблем нет. Проблема в другом — мы начинаем внедряться в область, где не очень хорошо умеем лечить. Объясню.

Вот человек едет в машине, машина ударилась, у человека сломалось ребро — мы точно знаем, как лечить перелом ребра. А если у него ломаются все ребра, бедро, таз, несколько органов повреждаются, в т.ч. центральная нервная система, если человек впадает в кому, то тут мы уже имеем дело с той областью, где возможности лечения существенно ограничены. Причем в одинаковой степени и за границей, и у нас. Просто мы научились тому, что не даем таким пациентам умереть, обеспечивая временно их жизненные функции, но вернуть назад здоровье не можем. Если с человеком такое происходит, то требуется продолжительное лечение, и на каких–то этапах мы вынуждены давать ему антибиотики для решения возникающих инфекционных проблем. Если больной долго лежит горизонтально, рано или поздно происходит контаминация ротоглотки бактериями из кишечника, которые становятся возбудителями пневмонии. Если при лечении обычной пневмонии мы назначаем антибиотик на неделю, ну, на две, максимум, то в таких случаях мы вынуждены назначать очень долгое лечение антибиотиками, и часто — повторно.

И что происходит тогда с микробами?

— А микробы приспосабливаются! Во–первых, микробов очень много: у каждого человека их больше, чем его собственных клеток. И, во–вторых, микробы внутри своей популяции тоже разные: с одной стороны, очень черные, образно скажем, строгие брюнеты, с другой стороны — строгие блондины, а промежуток составляют такие средние, по цвету между теми и другими. И получается следующее: мы антибиотик назначаем. Допустим, очень черные, очень чувствительные, умирают, но их немедленно замещают те, которые правее от них находятся — сначала средние, потом белые. И в результате оказывается, что чем мы активнее их подавляем, тем больше у нас блондинов, и в конце концов — все блондины. Почему блондины? Они от природы резистентны или находятся в том месте, например, в кишечнике, где концентрация антибиотика, применяемого для лечения инфекций легких, не является достаточной. Таким образом, происходит селекция резистентной флоры. Если исходно резистентных микробов было менее 1%, то в результате нашего вынужденного лечения пациента, эти микробы–блондины составляют основную генерацию.

Безысходная в чем–то ситуация, Вам не кажется?

— Ну, в принципе микробы ведь так развиваются и в окружающей среде. Вот некоторые из них живут, допустим, рядом с плесенью. Она пытается развиваться, занимать новые территории. Для этого ей необходимо оружие, способное подавлять окружающую конкурирующую флору — микробов. В ответ на это часть микробов также вооружается, воздвигает барьеры или пытается научиться его преодолевать. И в итоге плесень не может оказывать на них никакого действия, не может убить их, и устанавливается новый уровень равновесия…

Вот если бы, допустим, ВИЧ–инфекция возникла в Средние века, что бы могло произойти? От этой «чумы», по всей видимости, погибло бы примерно 90% населения Земли, а 10% остались бы живы, потому что даже при инфицировании вирусом СПИД у них не развивается. Тогда бы эти 10% сказали: «О, как мы сильны — выжили, несмотря на смертельную болезнь! Мы все устойчивы к вирусу ВИЧ!» То же самое микробы сейчас нам говорят: вот смотрите, мы устойчивы! То есть разговор в основном идет в отношении резистентной флоры там, где мы очень активно, часто вынужденно, применяем антибиотики: в отделениях реанимации, или при необходимости подавления иммунной системы — в онкологических отделениях и при проведении трансплантации органов и тканей. Если одним из компонентов лечения является подавление иммунной системы, то инфекция возникает обязательно — это закон. Так как сам организм не способен бороться, мы вынуждены ему помогать, как можем: против бактерий — антибиотиками, против вирусов — противовирусными препаратами.

Если иммунитет не угнетается искусственно, почему при многих сложных состояниях так долго приходится применять антибиотики? Это связано с неким изначальным снижением иммунитета?

— Да нет, это связано с тем, что пациенты, которые раньше умирали, в настоящее время с помощью современных методов лечения остаются живыми. Однако возникает много проблем. Для поддержания более–менее нормального метаболизма пациентов нужно кормить: либо через зонд, либо внутривенно через катетер. А что такое венозный катетер? Вот представьте себе: природа всегда старалась разобщить ваши сосуды от окружающей среды, а здесь врач вынужден для решения стратегических задач лечения устанавливать катетер в вену, т.е. создавать искусственное сообщение между внешней средой и сосудистой системой больного человека. Без него пациент, не способный усваивать питание, погибнет. С другой стороны, катетер — это входные ворота для ангиогенной инфекции. Или, в случае, когда пациент сам не может дышать, мы вынуждены устанавливать в его дыхательные пути интубационную трубку для проведения механической вентиляции легких. Однако сама по себе интубационная трубка нарушает механизмы естественного очищения дыхательных путей. То есть разговор идет о том, что современные методы лечения предполагают их использование в течение какого–то не очень продолжительного времени. Например, катетеризация сосуда на время операции или короткое время после нее. Но у некоторых пациентов по разным причинам требуется продолжительная катетеризация, иногда имплантация катетеров. Тогда возникновение инфекции является вопросом времени. Современные инвазивные методы лечения остаются несовершенными. Но другой технологии доступа к сосудам в настоящее время нет.

Проблема эффективности дженериков насколько остро в Вашей области стоит?

— Я считаю, проблема дженериков — не медицинская проблема вообще. Это проблема государственная. Как государство хочет обезопасить своих граждан, оно так и поступает. В США высокая степень безопасности дженериков. В Западной Европе, в скандинавских странах высокая. Там контролируют качество этих препаратов. А у нас нет. Регистрацию дженериков государство поставило на поток, как один из источников поступления денег в бюджет. Это не нормально. Потенциальные потери, которые мы имеем от дженериков низкого качества, существенно выше экономии от их применения. Но ведь никто же не может прийти и объективно сказать этому «государству»: Иван Иванович, дженерик такой–то не работает. Я могу косвенно сказать — вот, например, я назначил цефтриаксон, а сестра берет флакон и говорит: «Владимир Борисович, он не разводится!» Я — ей: «Да не может быть?!» Она: «Не разводится, и все!» Научные исследования показывают, что по своим фармакологическим свойствам только часть дженериков, очень небольшая часть, работает как оригинальные препараты. Поэтому между собой врачи, особенно педиатры, уже договорились таким образом: в отделениях реанимации, там, где от этого жизнь зависит, стараться дженерики не применять вообще. Ведь у нас есть закон, который тщательно охраняется ФАС: этот закон говорит о том, что мы должны покупать на торгах самые дешевые препараты. Этим все сказано! У нас есть клинические фармакологи, они пытаются составлять заявки на торги, ориентированные на проверенные лекарственные средства… К сожалению, сейчас многие говорят: «Вот, мол, врачи заставляют что–то покупать!» Но у меня самого случилось несчастье: катаясь на лыжах, упал и серьезно повредил ключицу. Мне врачи сразу сказали: «Владимир Борисович, мы можем вам все сделать бесплатно, используя имеющиеся в наличии лекарства, но можно купить в аптеке за 25 тысяч — будет надежнее и безопаснее». Я сделал второе. Это не значит, что у меня вымогали деньги. Просто я доверяю специалисту, и у меня была возможность купить.

Могу сказать, что большинство врачей, во всяком случае, из тех, с кем я сталкиваюсь, к вымогательству денег не прибегают. Просто понятно, что нормальному профессионалу нужно работать профессиональным инструментом. А когда тебе предлагают молоток, которым нельзя забить гвоздь, он рассыпается просто, или антибиотик, который не лечит, — ну, невозможно работать!

Можно ли сейчас выделить основные направления, по которым идет связанная с антибиотиками научная работа?

— Сейчас нет антибиотиков, разрабатываемых на все случаи жизни. Новые антибиотики, как правило, обеспечивают активность против каких–то целевых микробов. Они очень узконаправленны. Каждый из них имеет свой оригинальный механизм действия, не перекрещивающийся с другими, чтобы микроб не имел возможности к этому механизму адаптироваться. Но, к сожалению, даже те последние научные наработки, которые мы в настоящее время используем, относятся к середине 70–х гг. То есть они давно были открыты, но лежали в шкафу или на полке, или в компьютере, потому что не было такой резистентной флоры. А сейчас поняли, что их нужно дорабатывать, — возникла актуальность... Что касается самых последних достижений — за последние лет 20 были открыты два принципиально новых механизма действия, две группы антибиотиков. Первый из них — это линезолид, второй — даптомицин; оба против грамположительной флоры. Но пока не так много данных (хотя в последнее время появляются) по их преимуществу перед старыми препаратами, допустим, ванкомицином, который был внедрен в 1950–х гг. Другой проблемой является очень сложная система предрегистрационных испытаний препаратов, которая, обеспечивая безопасность новых препаратов, приводит к их очень долгому пути до реальных пациентов, требует огромных материальных затрат и становится все менее привлекательной для фармакологических компаний.

Из каких этапов состоит этот долгий путь?

— Если мы с вами сегодня хотим создать новый антибиотик, то, прежде всего, нужно время для того, чтобы определиться — какое вообще химическое соединение должно быть. Мы рассматриваем определенных микробов, изучаем особенности их метаболизма. Имеются фармакологические компании, которые занимаются только сбором данных по конкретным микробам и возможностям их уничтожения. Это — первый этап. Второй этап проводится в экспериментальных условиях, в т.ч. на животных. И третий этап — это клинические исследования. То есть первый этап поиска составляет 2–3 года, потом следуют 3 года доклинических испытаний и клинических — еще минимум 3 года. От начала идеи до получения определенного препарата должно пройти лет 10–12.

Что еще получается? Фирма, когда предложила препарат, получила патент. За те 10 лет, что препарата в клинике еще нет, половина срока патентной защиты проходит. А патентная защита нужна для того, чтобы фирма, которая вложила в разработку антибиотика, допустим, миллиард долларов, вернула бы назад эти деньги и смогла бы их вкладывать в новые разработки. И вот фирма, вложив деньги и усилия и создав очень хороший препарат, выводит его в клинику — он одобрен американской FDA, утвержден Европейским агентством лекарственных средств, разрешен к применению у нас, но это заняло более 10 лет. Дальше процесс продолжается, обычно предрегистрационные испытания проводятся по 1–2 показаниям, а на самом деле препарат может быть использован в клинических условиях (по спектру активности и другим параметрам) еще по 5 показаниям. Для регистрации по каждому показанию требуются дополнительные результаты клинических испытаний. На это уходит еще несколько лет. Таким образом, весь потенциал препарата может быть раскрыт к тому моменту, когда срок патентной защиты уже заканчивается или закончился. К этому времени уже несколько фирм по производству дженерических препаратов готовы воспроизвести его формулу, однако ни доклинических, ни клинических испытаний они не проводили. В целом стоимость таких препаратов должна быть существенно ниже, чем оригинальных, поэтому на торгах они всегда будут иметь преимущества. Остается только один вопрос — их клиническая эффективность, которая не была подтверждена соответствующими исследованиями… Все эти проблемы, связанные с затратами на новые антибиотики, включая разработки и испытания, да еще и рост резистентности микробов не оказывают стимулирующего влияния на фармакологические фирмы. Из–за высокой социальной значимости этой проблемы ею стали заниматься политики. В 2009 г. президент США выдвинул инициативу «10×20», которая предполагает к 2020 г. создать 10 новых антибиотиков, активных в отношении наиболее проблемных возбудителей инфекций. Потому что все понимают — у нас против грамплюс флоры еще есть запасы, некие склады, а в отношении грамминуса–то нет практически ничего…

«У нас» — это у всего человечества?

— Да. Но я бы хотел еще раз обратить внимание, что разговор не идет о резистентности всей флоры. Основная проблема в том, что идет селекция резистентности, этот процесс постепенно захватывает все отделения больниц, где широко применяются антибиотики. Попытки применения профилактики с помощью антибиотиков одних инфекций, немедленно тянут за собой вероятные осложнения самой профилактики — рост селективного давления на микробов и формирование резистентности. Типичным примером является появление резистентных к ванкомицину энтерококков при попытке его профилактического применения для снижения вероятности клостридиального (С.difficile) колита. Пациенты, получавшие такую профилактику, надолго могут оставаться носителями резистентной флоры в кишечнике, при определенных условиях передавать его окружающим, страдать от инфекций, вызванных этими резистентными штаммами энтерококков. Имеются данные, что такие пациенты после выписки из больницы в течение 3 лет в среднем 57 раз (ежемесячно) обращались с различными проблемами в другие ЛПУ. Будучи потенциальным источником инфекции, они посещали поликлиники, больницы, гемодиализные центры и другие учреждения. Иными словами, начинает формироваться популяции людей, получавших медицинскую помощь и ставших в силу ряда обстоятельств носителями и выделителями резистентных бактерий в течение некоторого времени. Если у них возникают инфекции, то они могут быть вызваны и обычной внебольничной флорой, и их собственной резистентной. Именно поэтому сначала американские, а затем и наши эпидемиологи в особую группу стали выделять инфекции, связанные с оказанием медицинской помощи.

С организмом человека постоянно взаимодействуют какие–то возбудители болезней…

— Да, но сейчас в эпидемический процесс включается новая флора, например, Acinetobacter sp. Мы и раньше выделяли эти бактерии из нестерильных локусов, и из–за низкой вирулентности (способности вызывать инфекции) считали их незначимыми. Однако выделение их из крови на фоне значительной тяжести состояния заставляет пересматривать наши представления… Понимаете, микробы, вирусы, человек и антибиотики — это общая среда, биологически общая, потому что антибиотики — это продуценты микробов, это стиль жизни, межевание в окружающей среде. И чем теснее эти контакты, тем больше проблем. Вот если бы мы жили в лесу на деревьях, то тогда, скорее всего, эти проблемы были бы нивелированы. Наши пращуры знали, что делать: активированным углем потер раны, и хорошо. А сегодня урбанизация, развитие медицины — вот такое, какое есть, инвазивное, агрессивное. Были бы таблетки эффективные, чтобы сердце поправить, так их назначил — и все. А ведь приходится в сосуды лезть, сердце оперировать, а в худшем случае трансплантировать. А, как известно из физики, сила действия равна силе противодействия. Этот закон природы касается и антибиотиков. Другое дело, что, может быть, завтра придумают какие–то другие препараты, которые по сути своей не являются антибиотиками, а просто не позволят микробам заселять те локусы, где их не должно быть. Думаю, работа в этом направлении очень перспективна.

А что Вы могли бы сказать о вакцинации?

— В отношении вакцинации многое остается непонятным. В связи с первоначальными успехами вакцинации от полиомиелита, оспы, к примеру, создалась иллюзия решения проблемы. Однако перенос этого подхода с «заразных» болезней в область профилактики инфекций, вызванных условно–патогенной или нозокомиальной флорой, может приводить к определенным проблемам. В апреле этого года были опубликованы результаты 4–летнего плацебо–контролированного исследования вакцинации кардиохирургических больных против стафилококков (S.aureus) с целью профилактики бактериемии или послеоперационных хирургических инфекций. Вакцинировано более 8 тыс. пациентов. Результат: вакцина оказалась неспособной защитить пациентов от инфекции, и рекомендовано прекратить исследование. По сравнению с плацебо вакцина чаще становилась причиной побочных событий, связанных с вакцинацией (31% против 22%), у вакцинированных чаще возникала полиорганная недостаточность (JAMA 2013; 309:1368–1378).

Чем дальше идем, тем больше открываем…

— Чем дальше в лес, тем больше дров, все становится очень специфично, целенаправленно, сложно. Вот компьютер — один из методов адаптироваться к разнообразию знаний. Можно все данные получить на одном экране, можно суммировать, в одной таблице, в конце концов — в одну папку положить. Можно состыковать, на первый взгляд, совершенно несоизмеримые вещи, получить какой–то результат. Однако привнесение моделей в реальную жизнь всегда выявляет их условность, не всегда получается то, что хотелось. Мы живем в эпоху социально–интеллектуального развития. Возможно, наша биологическая сущность не успевает за этим процессом. В условиях глобализации локальные проблемы, которые много веков назад могли не представлять опасности для человечества в целом, становятся общими (СПИД, некоторые «новые инфекции»). Это не проблемы врачей или медицины, это проблемы выживания человечества. И перспективы решения многих современных проблем инфекционной патологии, в первую очередь, — в осознании их обществом.