Заменить незаменяемое: химический препарат и белок – одно и то же?

Законодатель частично соглашается: да, государственный бюджет не всегда может выдержать необходимую нагрузку. Но пациенты давно уже могли бы перестать платить за лекарства, если бы в стране появилось понятие «взаимозаменяемые препараты». Одно и то же химическое вещество может продаваться в аптеке под десятью разными названиями, и цены на эти наименования могут отличаться в десятки раз. Между тем, в таких лекарствах нет особой разницы, а если они одинаковы, то зачем платить больше? Дешевые дженерики государство обеспечит…

В связи с этим в срочном порядке разрабатываются поправки в Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств». Определение взаимозаменяемого препарата стало «жизненно важным и необходимым» для отечественного законодательства. Между тем врачи предупреждают: новая система окончательно собьет с толку пациентов (которым предстоит разбираться, какой из 10 препаратов лучше подойдет) и лишит их эффективного лечения (взаимозаменяемость фактически начала действовать там, где человек лишен выбора – в сфере государственных закупок лекарств). Фармацевты опасаются: очереди в аптеке вырастут в разы (попробуйте за одну минуту объяснить покупателю все характеристики 5–7 препаратов, включая противопоказания и побочные эффекты). Защитники пациентов бьются за то, чтобы в список «взаимозаменяемых» препаратов не попали биоаналоги.

И все же, какие лекарства можно считать «одинаковыми»?

Прояснить вопросы взаимозаменяемости лекарственных препаратов нам поможет профессор Владимир Иванович Дорофеев, советник AIPM по научным вопросам. По его мнению, терапевтическую эквивалентность дженериков необходимо доказывать для каждого препарата и каждого производителя. Позиция должна быть такова: воспроизведенные лекарственные средства и препарат сравнения не являются терапевтически эквивалентными.

Единых стандартов, которые могли бы определять качество, эффективность и безопасность абсолютно всех лекарственных средств, не существует. Есть лишь общие подходы к производству препаратов и контролю их качества. Поэтому вопрос об «одинаковости» препаратов необходимо решать максимально аккуратно – малейшее «округление» или «допущение» может навредить пациенту.

В 1980 г. в США впервые была издана знаменитая «Оранжевая книга». В нее вошли только препараты, одобренные FDA, и указания на их терапевтическую эквивалентность. В 1984 г. был принят закон Хэтча-Ваксманна («О ценовой конкуренции лекарств и продлении срока действия патентов»). Акт установил период data exclusivity для оригинальных препаратов и ввел упрощенную процедуру регистрации дженериков. Клинические и доклинические исследования перестали быть необходимыми для регистрации воспроизведенных препаратов – с этого времени производителю дженерика достаточно лишь доказать его биоэквивалентность оригинальному средству. Все остальные требования к дженерическим ЛС остались прежними.

С точки зрения FDA, терапевтически эквивалентные препараты должны отвечать следующим критериям:

– быть зарегистрированными как эффективные и безопасные;

– быть фармацевтически эквивалентными, т.е. содержать одинаковые действующие вещества в одной дозе, иметь одинаковую лекарственную форму, быть предназначенными для одного пути введения и соответствовать фармакопейным или иным соответствующим стандартам по идентичности, чистоте и количественному содержанию;

– являться биоэквивалентными;

– производиться в соответствии с требованиями GMP;

– иметь соответствующую инструкцию.

Попробуем применить эти критерии к отечественному фармпроизводству. С первым условием все понятно – препарат должен быть зарегистрирован. Второй критерий – интересный. Одинаковые действующие вещества (особенно если речь идет о высокомолекулярном соединении) могут иметь разную структуру молекул. Химические модификации активного компонента преследуют различные цели: изменить растворимость, кристаллизуемость, размер частиц. Формально МНН остается одним и тем же, но химические свойства различных модификаций действующего вещества могут серьезно отличаться.

Зачем нужна одинаковая лекарственная форма и один путь введения? Одно и то же МНН – фенотерол – используют для лечения абсолютно различных заболеваний. Аэрозоль для ингаляций применяют при бронхиальной астме. Раствор для инфузий подавляет преждевременную родовую деятельность. А МНН-то одно и то же!

Что касается соответствия фармакопейным стандартам… В нашей стране современной и полной государственной фармакопеи нет. За ее создание и создание системы стандартных образцов лекарств активно выступает Росздравнадзор. Услышано мнение Федеральной службы или нет – оценить трудно. Полную государственную фармакопею за неделю не создашь. А взаимозаменяемости фармпромышленность требует немедленно и предлагает Минздраву новые и новые определения. В том числе включающие в себя биоаналоги. Профессиональные ассоциации стремятся защитить производителей дженериков: с их точки зрения, слишком подробное и точное определение взаимозаменяемости сведет взаимозаменяемость препаратов на «нет». Что скажется и на дженерических компаниях, и на пациенте, который останется без лекарств и без выбора.

Есть и другие проблемы в рамках одного МНН (напомним, именно этот критерий должен стать основой отечественного здравоохранения – в ближайшие месяцы даже врачей хотят обязать выписывать рецепты исключительно по МНН):

– различия в фармакокинетике – модифицированное высвобождение действующего вещества;

– современные способы доставки действующего вещества;

– дозированные ингаляции (нет нормативной базы и оборудования по оценке респирабельной фракции).

Третье требование – биоэквивалентность. Ее исследование в России имеет некоторые сложности. Во-первых, в стране нет списка препаратов сравнения. Во-вторых, нормативная база по качественному проведению исследований биоэквивалентности ЛС появилась только в 2004 г. Кроме того, в нашей стране не применяются отдельные критерии оценки фармакокинетических параметров при установлении биоэквивалентности лекарственных средств с узким терапевтическим индексом. Терапевтический индекс – это разница между минимальной эффективной концентрацией и минимальной токсической концентрацией. Помните изречение: «в ложке – лекарство, в чашке – яд»? Дистанция между «ложкой» и «чашкой» для каждого препарата – своя. Чем меньше токсическая дозировка отличается от лекарственной, тем уже терапевтический индекс. Чем уже терапевтический индекс, тем менее безопасным считается препарат. Таким образом, в нашей стране фактически не проверяется биоэквивалентность лекарств, представляющих наибольший риск для пациента. А они ведь тоже могут попасть в список «взаимозаменяемых». Малейшее отклонение от терапевтической дозы, и что тогда?

Для всех зарегистрированных дженериков необходима доказательная база по биоэквивалентности. Иначе сохранится ситуация, когда «одинаковые» лекарства дают абсолютно разные показатели (например, по растворимости).

Четвертое условие – соблюдение требований GMP при производстве препаратов. Если лекарство производится не по этим стандартам, его серии не могут быть однородными. Ни по качеству, ни по эффективности, ни по безопасности. Переход на обязательные стандарты GMP российский законодатель назначил на 2014 г.

Биологические препараты – предмет споров представителей фармы и защитников пациента. Производитель уверен – эти лекарственные средства должны попасть в список взаимозаменяемых. Защитник пациента категорически против самой мысли о взаимозаменяемости биопрепаратов.

Напомним категории, на которые подразделяются биологические ЛС:

– иммунологические препараты;

– препараты из донорской крови и донорской плазмы;

– препараты, получаемые при помощи биотехнологических процессов (например, рекомбинантной ДНК);

– препараты передовой терапии (генной терапии, терапии соматическими клетками, тканевой инженерии).

Большие (биологические) и малые (химические) молекулы несопоставимы ни по своей структуре, ни по способу их производства. Четвертичную структуру белка нельзя сравнить со строением молекулы, полученной химическим путем.

Биологические процессы, лежащие в основе производства биопрепаратов, вариабельны (чего нельзя сказать о химических технологиях создания лекарств). Поэтому изменчивы и свойства самих биопрепаратов и биосубстанций.

Что касается биоподобных лекарственных препаратов, то даже для того, чтобы доказать высокую степень их подобия, потребуется серия доклинических и клинических исследований.

Кроме того, белковые препараты – это готовые антигены, способные вызвать иммунный ответ организма – выработку антител. Поэтому без исследования иммуногенности не обойтись. А если биопрепарат предназначен для конкретного пациента, ни о какой взаимозаменяемости не может быть и речи.

Но даже если достаточную степень биоподобия доказать удастся, из этого не будет следовать, что биологический препарат и подобное ему лекарственное средство – взаимозаменяемы. Биоподобие не есть взаимозаменяемость.

FDA предлагает доказывать взаимозаменяемость биоаналогов в два этапа: вначале доказать биоподобие, затем – собственно взаимозаменяемость. Никаких подробных разъяснений служба не дает – просто предлагает фармкомпании представить дополнительные клинические данные о том, что неоднократная замена исходного биопрепарата на биоаналог не оказывает негативного влияния на пациента.

Практика такова: на сегодняшний день в США еще не был утвержден ни один биоподобный препарат. А Европейское медицинское агентство (ЕМА) сообщает, что биоподобные препараты невозможно рассматривать в качестве дженериков. В руководствах по биоподобным ЛС, которые выпускает агентство, рассматриваются только вопросы установления подобия – никаких советов, как доказать взаимозаменяемость биоаналогов, в этих документах нет. В то же время вопросы взаимозаменяемости препаратов – вне сферы полномочий Агентства. Каждая страна – участница Евросоюза решает их самостоятельно, как сочтет нужным. Национальные законодательства государств – членов ЕС не рассматривают возможность признавать биоаналоги дженериками. Концепция взаимозаменяемости таких препаратов просто не применяется или же биоаналоги включают в специальные списки невзаимозаменяемых лекарственных средств.

Таким образом, о взаимозаменяемости биоподобных препаратов нельзя говорить ни в настоящее время, ни в более отдаленной перспективе. Что касается «обычных» дженериков, то решать вопросы об их взаимозаменяемости сегодня тоже нельзя. Нет доказательной базы по биоэквивалентности для всех зарегистрированных дженериков. Стандарты GMP не являются обязательными, и производители «аналогичных» лекарств работают по различным стандартам. Конечно, законодательно взаимозаменяемость утвердить можно, но тогда безопасность пациента никто не гарантирует…

По материалам V Конференции «Государственное регулирование и российская фармпромышленность 2013: продолжение диалога», АРФП