Меньше данных о препарате — шире программа исследований

Как отметила аналитик кластера биомедицинских технологий, к.б.н. Камила Зарубина, биомедицинским стартапам очень важно понимать современные принципы и особенности процесса разработки и вывода на рынок лекарственных препаратов в России для успешного планирования исследовательской деятельности. «В рамках этого семинара впервые на площадке «Сколково» были так глубоко рассмотрены вопросы клинических исследований, обработки данных, основ бюджетирования, аудита, а также процедуры регистрации, что получило положительный отклик от наших резидентов. В будущем мы планируем продолжить подобные тематические мероприятия для наших стартапов — разработчиков инновационных лекарственных препаратов», — сообщила Зарубина.

О ДИЗАЙНЕ И МЕТОДОЛОГИИ КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ,
ПРОГРАММЕ ИССЛЕДОВАНИЙ ЛП С ЦЕЛЬЮ ЕГО РЕГИСТРАЦИИ

Радькова Евгения
Cпециалист по написанию медицинской документации ООО «ОСТ Рус», к.м.н.

Какими рекомендациями руководствоваться

При планировании клинического исследования специалисты руководствуются международными и локальными рекомендациями в области клинических исследований лекарственных препаратов.

Базовые принципы планирования клинического исследования представлены в руководствах Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для человека (ICH). К настоящему времени данной организацией разработано более 50 руководств по 4 основным категориям: Качество (Quality), Эффективность (Efficacy), Безопасность (Safety) и Междисциплинарные руководства (Multidisciplinary guidelines). Кроме того, организация ICH составила и издала Медицинский словарь терминов для регуляторной деятельности (MedDRA), которым активно пользуются и отечественные специалисты при регистрации нежелательных явлений в ходе клинического исследования лекарственного препарата.

Наиважнейшим для всех, кто занимается проведением клинических исследований, является руководство ICH Е6 – Good clinical practice (Надлежащая клиническая практика, GCP), в котором изложены основные термины и определения, принципы проведения клинических исследований, ответственность этического комитета, спонсора и исследователя, требования к протоколу клинического исследования, брошюре исследователя,  и основным документам для проведения клинического исследования. Другими словами, это базовая настольная книга любого специалиста в области клинических исследований.

Однако для разработчиков дизайна и схемы клинических исследований руководства GCP недостаточно. Необходимую информацию дают другие руководящие документы ICH, которые отражают базовые принципы планирования клинического исследования, в частности руководства из раздела «Эффективность»: ICH E8 General considerations for clinical trials, ICH E9 Statistical principles for clinical trials, ICH E10 Choice of control group and related issues in clinical trials, ICH E11 Clinical investigation of medicinal products in the paediatric population и другие.

Основными нормативными документами в Российской Федерации, регулирующими проведение клинических исследований, являются ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика», полностью гармонизированный с руководством ICH GCP, а также положения Федерального закона №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств». Большую практическую ценность имеют методические рекомендации, разработанные Федеральным государственным бюджетным учреждением «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», которые изложены в Руководстве по проведению клинических исследований лекарственных средств (в 2 т. М., 2012) и Руководстве по экспертизе лекарственных средств (в 2 т. М., 2013).

Кроме того, при планировании клинического исследования используются руководства и рекомендации зарубежных регуляторных органов, в т.ч. Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (U.S. Food and Drug Administration, FDA) и Европейского агентства лекарственных средств (European Medicines Agency, EMA).

По какой схеме действовать

Если говорить об алгоритме планирования клинического исследования конкретного лекарственного препарата, то наиболее важным и сложным из его этапов является разработка концепции исследования. В данный процесс вовлечен широкий круг заинтересованных участников: спонсор клинического исследования, контрактная исследовательская организация, врачи-исследователи, медицинские советники в конкретной терапевтической области, специалисты по регистрации лекарственных препаратов, медицинские писатели, биостатистики, специалисты по сбору и обработке данных и другие.

Концепция клинического исследования включает обоснование исследуемой популяции (критерии включения/невключения), основной и вспомогательных задач исследования, первичной и вторичных конечных точек, размера выборки, дизайна исследования (рандомизация, заслепление, наличие группы контроля и др.) и схемы его проведения. При планировании исследования следует тщательно предусмотреть меры, которые позволят обеспечить внутреннюю валидность исследования (минимизация случайной ошибки, random error и устранение систематической ошибки, systematic error, bias) и максимально увеличить его внешнюю валидность (применимость результатов исследования к популяции в целом, generalizibilty). Особое внимание следует уделить обоснованию размера выборки для исследования с учетом релевантных статистических подходов и клинической значимости результатов исследования.

После этого пишется протокол исследования — базовый документ клинического исследования, в котором должны быть четко и ясно изложены цели, задачи, дизайн и подробная схема исследования. Протокол клинического исследования оформляется в соответствии с требованиями GCP. Важным моментом является обеспечение высокого качества документа с целью предупреждения разночтений в толковании и применении положений протокола клинического исследования.

Протокол клинического исследования и другие сопровождающие документы проходят экспертизу в регуляторных органах, которые принимают решение о возможности проведения исследования. Клиническое исследование лекарственного препарата начинается только после получения официального разрешения на его проведение. После включения необходимого количества участников исследования (здоровые добровольцы или пациенты) и завершения всех процедур, предусмотренных протоколом, проводится  анализ полученных данных и оформляется отчет о клиническом исследовании.

О программе клинических исследований нового лекарственного препарата

Клинические исследования нового лекарственного препарата, как правило, включают три фазы.

Первая фаза клинических исследований

В исследованиях первой фазы участвуют 10–30 взрослых волонтеров, имеет место однократное или многократное дозирование. Здоровых добровольцев госпитализируют, а участие в исследовании оплачивают. Основной задачей исследований первой фазы является получение первичных данных о безопасности и переносимости нового исследуемого лекарственного препарата у человека, установление максимально переносимой дозы и дозолимитирующей токсичности. Кроме того, клинические исследования первой фазы могут решать дополнительные задачи – изучение фармакокинетики (абсорбции, распределения, метаболизма и выведения лекарственного средства), оценка фармакодинамики (биологические эффекты лекарственного препарата и механизмы их развития), предварительное изучение потенциальной терапевтической активности лекарственного препарата.

Чтобы приступить к первой фазе клинических исследований, необходимо определиться со стартовой дозой препарата при применении у человека, т.е. максимальной рекомендованной начальной дозой (МРНД). МРНД рассчитывается на основании данных доклинических исследований, а именно с учетом дозы без наблюдаемого отрицательного эффекта у животных с использованием специальных коэффициентов.

К исследованиям первой фазы клинических испытаний относятся также исследования по оценке взаимодействия препарата с другими лекарственными средствами, а также изучение эффектов приема пищи, переносимости и фармакокинетики у лиц с нарушением функции печени и почек и другие.

Вторая фаза клинических исследований

Фаза, называемая поисковым терапевтическим исследованием, в ней принимают участие от 30 до 100 пациентов, которым прописывают многократные дозы препарата. В данные исследования, как правило, включаются разные дозовые уровни, появляется препарат сравнения.

Основной задачей второй фазы исследования является подбор наиболее эффективной дозы и режима дозирования, выбор исследуемой популяции для III фазы, получение дополнительных данных по безопасности, фармакокинетике и фармакодинамике лекарственного препарата.

Вторых фаз может быть несколько, в некоторых случаях именно эта фаза становится последней в истории существования препарата, когда в результате исследований производитель понимает, что его надежды не оправдываются, и нет смысла продолжать клинические исследования.

Третья фаза клинических исследований

Она является подтверждающим терапевтическим исследованием, в ходе которого собираются данные с участием сотен или тысяч пациентов. Клинические исследования третьей фазы, как правило, представляют собой рандомизированные контролируемые исследования в которых изучаются один или несколько дозовых уровня лекарственного препарата, подлежащих регистрации.

В результате должны быть подтверждены эффективность и безопасность препарата, его фармакокинетические и фармакодинамические свойства.

Именно на основе выводов третьей фазы клинических исследований регуляторные органы могут принять решение о регистрации препарата.

Выше была приведена стандартная схема клинических исследований нового лекарственного препарата. Однако реальность гораздо сложнее и запутаннее. Фармацевтическими компаниями могут быть разработаны препараты, которые уже известны, – например, препараты в новой лекарственной форме, или препараты-дженерики, или препараты-комбинации уже известных лекарственных средств и т.п.

Факторы, влияющие на выбор программы исследований

На программу клинических исследований лекарственного препарата с целью его последующей регистрации влияет множество важных факторов, как со стороны самого лекарственного препарата, так и не связанных с ним.

К факторам, напрямую связанным с самим лекарственным препаратом, относятся:

• физико-химические свойства, способ получения препарата;
• лекарственная форма и путь введения;
• фармакокинетика;
• фармакодинамика;
• показания для применения;
• объем выполненных доклинических исследований, профиль эффективности и безопасности в доклинических исследованиях;
• объем выполненных клинических исследований, профиль эффективности и безопасности в клинических исследованиях;
• профиль эффективности и безопасности в сравнении с другими препаратами данной фармакологической группы или терапевтической области.

Факторы, которые не связаны со свойствами препарата:

• страна регистрации;
• показания для регистрации;
• требования локальных и международных руководств;
• опыт регистрации препаратов аналогичной фармакологической группы или терапевтической области;
• стандарты локальной клинической практики;
• современные медицинские научные знания;
• бюджет и планируемые сроки развития лекарственного препарата.

Каждый раз выбор программы клинических исследований является предметом жарких дискуссий и серьезного анализа, однако, в первую очередь, необходимо учитывать специфику препарата. Разумеется, чем меньше данных о препарате есть в распоряжении исследователя, тем шире будет программа исследований. Нужно помнить, что основная цель любой программы — предъявить убедительные доказательства безопасности и эффективности лекарственного препарата для того, чтобы регуляторные органы имели все основания для его регистрации.

При разработке дизайна и схемы отдельного клинического исследования или программы клинических исследований лекарственного препарата в целом следует помнить о том, что конечным потребителем результатов клинических исследований является в том числе и медицинское сообщество. Опираясь на эти данные, медицинские ассоциации с научных позиций разрабатывают рекомендации по выбору тактики лечения отдельных заболеваний. Кроме того, результаты клинических исследований предоставляют врачу подробные данные о профиле эффективности и безопасности лекарственного препарата, который он планирует назначать пациенту. В этой связи встает проблема открытости данных клинических исследований, которая в последнее время широко обсуждается специалистами и экспертами в области клинических исследований.

Выступление на семинаре «Вывод медицинского препарата на рынок: от доклиники к регистрации. Практические аспекты»