Мониторинг безопасности лекарств – опыт Украины

Матвеева Елена Валерьевна
Директор департамента пострегистрационного надзора Государственного экспертного центра Минздрава Украины

За последние годы на Украине произошли серьезные изменения в законодательстве и подходах к осуществлению фармаконадзора.

Основные цели изменений и дополнений в законодательство по фармаконадзору Украины:

• защита здоровья населения за счет оптимизации использования ЛС и снижения частоты и последствий возникновения побочных реакций (ПР) ЛС;
• четкое распределение функций и обязанностей всех участников процесса обеспечения безопасности лекарств;
• оптимизация деятельности за счет уменьшения вероятности дублирования функций и полученной информации;
• научные подходы при проведении анализа и использовании результатов, полученных при осуществлении фармаконадзора;
• увеличение проактивности, планирования в фармаконадзоре;
• обеспечение надежности и быстроты принятия решений;
• вовлечение в процесс информирования о ПР всех заинтересованных лиц;
• обеспечение прозрачности, информированности медицинской общественности и потребителей ЛС.

Основные задачи фармаконадзора:

• сбор информации о ПР из всех доступных источников;
• анализ полученных данных;
• обеспечение безопасности применения лекарственных средств (ЛС) и регуляция оборота ЛС путем внесения изменений в информацию о препарате, ограничений или запрета их применения;
• определение и подтверждение сигналов;
• определение возможных новых или измененных рисков;
• оценка планов управления рисками, отчетов о проведенных пострегистрационных (неинтервенционных) исследованиях, периодических отчетов по безопасности;
• аудит системы фармаконадзора заявителей;
• оценка рисков в отношении вероятности, серьезности и факторов риска;
• управление рисками посредством дальнейших исследований/изучения и мероприятий для устранения/снижения рисков.

В будущем планируется подготовка отчетов об оценке соотношения польза/риск, а также аудит системы здравоохранения. На сегодняшний день до момента принятия Национального руководства по надлежащему фармаконадзору на Украине не изменятся урегулированные законодательно действующие требования к осуществлению фармаконадзора. Поэтому периодические отчеты по безопасности лекарственных средств будут приниматься в формате, утвержденном приказом МЗ Украины №898 до момента внесения в него последующих изменений. Изменения законодательства неизбежны, однако после разработки и утверждения инструмента, с помощью которого станет возможно всем участникам процесса осуществить реализацию положений нормативно-правовых актов.

На сегодняшний день основным документом, регулирующим осуществление фармаконадзора на Украине является приказ МЗ Украины от 27.12.06 №898 «Об утверждении Порядка осуществления надзора за побочными реакциями ЛС, разрешенных к медицинскому применению в Украине» (гармонизирован с директивами ЕС) с изменениями, внесенными приказом от 29.12.11 №1005 «О внесении изменений в приказ МЗ Украины от 27.12.2006 г. №898».

К ключевым изменениям, произошедшим в законодательстве по ФН Украины относятся:

• Расширение понятий «фармаконадзор» и «побочная реакция».
• Повышение статуса МЗ Украины как основного органа исполнительной власти системы здравоохранения Украины в регулировании вопросов ФН.
• Четкое распределение ролей и обязанностей структур, участвующих в процессе оборота лекарственных средств, в вопросах безопасности ЛС.
• Вовлечение в процесс информирования о ПР ЛС кроме врачей и заявителей ЛС также и:

• медицинских сестер, фельдшеров, акушеров;
• фармацевтов, провизоров;
• потребителей ЛС, их представителей и организаций, представляющих/защищающих их интересы.

• Создание и поддержка надлежащей системы ФН заявителя ЛС – обязательное условие для пребывания его ЛС на рынке Украины:

• документ c детальным описанием системы ФН (мастер-файл);
• система управления рисками;
• пострегистрационные исследования по безопасности;
• базы данных системы ФН.

• Аудит системы ФН заявителей.
• Оптимальное использование потенциала системы здравоохранения в осуществлении ФН.
• Усиление требований по ФН в учреждениях здравоохранения посредством усовершенствования статистической отчетности, определения и усиления ответственности.

По определению ВОЗ, фармаконадзор – это наука и деятельность, связанная с выявлением, оценкой, пониманием и предупреждением побочных эффектов или других проблем, связанных с ЛС. В вышеуказанном приказе Минздрава Украины (п. 2.26) написано: «Фармаконадзор – вид деятельности, связанный со сбором, определением, оценкой, изучением и предупреждением возникновения побочных явлений или проблем, связанных с применением лекарственных средств».

В соответствии с определенными положениями п. 1.3 приказа №898 осуществление надзора за побочными реакциями ЛС, разрешенных к медицинскому применению, возложено Минздравом Украины на ГП «Государственный экспертный центр МЗ Украины» (далее – Экспертный центр).

Фармаконадзор – это надзор за безопасностью:

• традиционных ЛС;
• биологических ЛС;
• вакцин;
• ЛС растительного происхождения, продуктов крови.

Департамент пострегистрационного надзора является структурным подразделением Экспертного центра. Туда стекается вся информация о побочных реакциях (ПР) лекарственных средств (ЛС), происходит ее анализ, обобщение и формирование рекомендаций относительно безопасности зарегистрированных на Украине препаратов. В структуре Экспертного центра есть подразделение, которое занимается надзором за безопасностью медицинских иммунобиологических препаратов (далее – МИБП). Специалисты, обладающие опытом работы именно с этой категорией лекарственных средств, квалифицированно проводят оценку безопасности их применения. Но все это осуществляется в формате единого фармаконадзора на Украине, дифференциация происходит на этапе поступления карт сообщений.

В связи с тем, что надзор за безопасностью всех ЛС, включая МИБП, стал однонаправленным, изменился формат карты-сообщения о ПР. В существующую форму была введена дополнительная информация о ПР на вакцины и аллерген туберкулезный. Это было сделано для того, чтобы процесс ФН охватил в полном объеме и данную группу лекарственных средств.

С обновленной формой карты-сообщения (форма №137/0) для подачи информации о ПР ЛС/ОЭ заявителями и специалистами здравоохранения можно ознакомиться по ссылке
http://www.dec.gov.ua/uk/farmakonaglyad/karta-povidomlennya-pro-pr-lz

Интерактивная форма репортирования расположена на официальном сайте Министерства здравоохранения в рубрике: «Государственный реестр лекарственных средств» и на сайте ГП «Государственный экспертный центр МЗ Украины» в рубрике «Фармаконагляд» на странице «Карта-повідомлення про ПР ЛЗ».

Произошедшие изменения позволили объединить надзор за безопасностью всех ЛС, и на сегодня вся информация о ПР, обусловленных фармакологическими свойствами препаратов, ответной реакцией организма или в связи с другими проблемами, связанными с применением ЛС, поступает в Экспертный центр.

Сфера деятельности фармаконадзора на настоящий момент значительно расширилась. ФН – это не только надзор за ПР ЛС, но и бдительность относительно:

• отсутствия эффективности ЛС;
• медицинских ошибок, приведших к ПР;
• применения ЛС, выходящего за рамки инструкции по медицинскому применению;
• случаев острого и хронического отравления ЛС;
• злоупотребления и неправильного применения ЛС;
• взаимодействия ЛС с другими ЛС, химическими веществами, едой, напитками;
• оценки летальных исходов при применении ЛС.

Вопрос отсутствия эффективности ЛС является очень сложным, особенно когда речь идет о репортировании отсутствия эффективности антимикробных препаратов для системного применения и антиретровирусных ЛС. Отечественными протоколами оказания помощи при лечении ВИЧ предусмотрено такое понятие, как неудача лечения. И очень часто специалисты путают понятия – неудача лечения и отсутствие эффективности ЛС. В оценке таких сообщений во избежание строгих регуляторных мер принимают участие не только специалисты по фармаконадзору Государственного экспертного центра Минздрава Украины, но и ведущие специалисты страны по оказанию антиретровирусной терапии.

Порой врачами ошибочно оценивается результативность применения антибактериальных препаратов системного действия. Отсутствие эффективности при применении антибиотика может быть связано не с его качеством, а с отсутствием чувствительности возбудителя к тому или иному лекарственному средству. Расследование каждого случая позволяет уточнять, что явилось причиной неудачной терапии. Сбор информации по отсутствию эффективности ЛС имеет огромное значение. Из таких сообщений порой удается выделить и идентифицировать важную информацию для всего социума.

В 2012 г. экспертным центром было получено всего лишь 19 сообщений об отсутствии эффективности, из них одно оказалось чрезвычайно важным. Анестезиолог сообщил об отсутствии эффективности средства для наркоза. Проведение контроля качества позволило выявить фальсифицированный препарат – в ампулах содержалась 40-процентная глюкоза.

На сегодняшний день изменилась формулировка понятия «побочная реакция». Это понятие не ограничивается только нежелательными реакциями при применении ЛС в соответствии с инструкцией, а включает в себя медицинские ошибки, использование ЛС не по показаниям, злоупотребление и передозирование (п. 2.16 приказа №898).

Очень важным является направление фармаконадзора по выявлению и изучению причин и последствий медицинских ошибок, особенно в аспекте управления рисками. Экспертный центр очень активно занимается данным вопросом для того, чтобы идентифицировать системные ошибки и найти подход к их минимизации, в частности – в отношении реакции гиперчувствительности. Ежегодно более чем в 40% сообщений содержится информация о таких реакциях. Анализ карт-сообщений позволил выявить ряд проблем, связанных с медицинской ошибкой, которых можно избежать, как и их последствий. Среди выявленных проблем наиболее частыми и значимыми являются две: халатный подход к сбору анамнеза и недостаточный уровень оценки собранных данных, а также нарушение техники проведения и оценки проб по определению индивидуальной чувствительности или ее непроведение. Результатом этого является возникновение тяжелых реакций гиперчувствительности. Методы, которые используются для диагностики индивидуальной чувствительности организма к лекарственным средствам, должны быть стандартизированы, возможны к исполнению, оценке и безопасны. Сегодня специалисты по фармаконадзору совместно с иммунологами и аллергологами работают над данными вопросами, и к осени 2013 г. планируется создание нормативно-правового акта, где будут представлены подходы к диагностике, профилактике и лечению медикаментозной аллергии в лечебных учреждениях независимо от уровня оказания медицинской помощи.

Важной проблемой является нецелевое использование лекарственных средств. Следует отметить, что в последнее время чаще стали приходить сообщения о злоупотреблении и неправильном применении ЛС. Так, увеличилось количество карт-сообщений о возникновении серьезных побочных реакций со стороны центральной нервной системы при внутривенном введении глазных капель. Изучение ситуации позволило выявить нецелевое использование этих ЛС и разработать с заявителем подход к выявлению данных проблем и их минимизации.

С апреля 2012 г. на Украине круг репортеров включил в себя не только врачей и заявителей, но и медсестер, фельдшеров, акушеров, провизоров, фармацевтов, пациентов и организации, защищающие права и безопасность пациентов.

В последнее время на Украине в процесс репортирования активно включились пациенты, которых условно можно разделить на несколько групп. Первая, заслуживающая сочувствия, – это люди, требующие сатисфакции в связи с любыми нарушениями качества жизни. Ко второй группе репортеров принадлежат поддавшиеся на уговоры жертвы т.н. «маркетинговых трюков», подающие сообщения о якобы возникших побочных реакциях. От третьей категории репортеров поступают сообщения, имеющие большое значение и позволяющие идентифицировать серьезные проблемы.

Более жесткими стали подходы к осуществлению ФН в лечебных учреждениях. Центр осуществляет фармаконадзор, привлекая специалистов с медицинским и/или фармацевтическим образованием всех учреждений здравоохранения, независимо от форм собственности (п. 3.1 приказа №898). Руководители учреждений здравоохранения независимо от форм собственности должны поручить сбор и подачу в Центр информации о побочных реакциях или отсутствии эффективности лекарственных средств заместителю главного врача по лечебной работе или другому лицу с высшим медицинским или фармацевтическим образованием (п. 3.4 приказа №898).

Специалисты с медицинским и/или фармацевтическим образованием всех учреждений здравоохранения, независимо от подчинения и форм собственности, должны подавать в Центр информацию о любых побочных реакциях (ПР) и/или отсутствии эффективности (ОЭ) лекарственных средств (ЛС) по форме 137/о: о случаях серьезных ПР и/или ОЭ – специалисту отводится время 48 ч., если речь идет о несерьезных ПР – 15 дней (раздел 5 приказа №898).

Информировать следует как о предвиденных, так и о непредвиденных побочных реакциях. Оценка непредвиденности ПР проводится по формальному признаку. Если в инструкции по медицинскому применению препарата указаны клинические проявления ПР в виде симптомов или синдромов, она оценивается как предвиденная, если нет – как непредвиденная.

Заявитель должен обеспечить функционирование надлежащей системы ФР для сбора, оценки и подачи в Центр достоверной информации о случаях ПР и/или ОЭ ЛС, а также любых других данных, необходимых для оценки риска и пользы при медицинском применении ЛС (п. 3.6 приказа №898). Заявитель должен создать, обеспечить и гарантировать функционирование системы фармаконадзора на Украине. Это является обязательным условием нахождения ЛС на рынке Украины.

Система фармаконадзора у заявителя должна состоять из элементов, которые позволяют мониторировать безопасность ЛС и определять любые изменения в соотношении риск/польза (п. 8.1 приказа №898), что предполагает:

1. Наличие в штате уполномоченного лица, ответственного за ФН (УЛОФ).
2. Наличие структурированной системы организации ФН, ее обновление и поддержка.
3. Документирование всех процедурных процессов.
4. Создание и обеспечение функционирования соответствующих баз данных.
5. Привлечение (в случае необходимости) к осуществлению ФН других лиц и организаций путем составления контрактных соглашений.
6. Обеспечение обучения персонала компании для выполнения действий, связанных с ФН.
7. Создание системы управления качеством (ФН).
8. Ведение документации по ФН, включая хранение и архивирование.
9. Создание системы управления рисками в ФН и (в будущем) создание планов по минимизации рисков в случае необходимости.

На данный момент требовать создания планов по управлению и минимизации рисков было бы несправедливо. Это можно делать после того, когда будет создан инструмент (Национальные рекомендации по надлежащему фармаконадзору) и получены соответствующие разъяснения.

Заявитель должен информировать Центр обо всех случаях серьезных ПР, несерьезных непредвиденных ПР, зафиксированных при медицинском применении ЛС на Украине и серьезных непредвиденных ПР, которые привели к смерти или угрозе для жизни пациента, зафиксированных им на территории других стран, не позже 15 календарных дней с момента получения информации.
Информацию обо всех других случаях выявленных ПР необходимо вносить в перечень, прилагаемый к очередному отчету по безопасности.

В свою очередь, Центр информирует заявителя о случаях ПР при применении ЛС, которые он представляет на фармрынке Украины:

• серьезных ПР, приведших к инвалидности, смерти пациента, аномалиям развития плода;
• непредвиденных ПР;
• отсутствия эффективности ЛС

не позже 48 ч. с момента получения такой информации Центром.

На Украине законодательно требуется, чтобы заявитель проанализировал эту информацию и сообщил о результатах анализа в течение 15 календарных дней с даты ее получения.
Заявитель должен немедленно, как только ему стало об этом известно, подать в Центр информацию, которая может привести к изменению соотношения польза/риск. В случае необходимости внесения изменений в инструкцию заявитель информирует об этом Центр и подает заявление на изменения не позже 60 календарных дней с момента получения информации о необходимости внесения изменений (п. 7.1 приказа №898). На сегодняшний день данный пункт имеет серьезное значение, особенно в свете вступления на Украине в силу новых положений законодательства относительно регистрации, перерегистрации и внесения изменений. На этапе разработки находится внутренняя инструкция об информировании производителей генерических препаратов о внесении изменений в информацию о препарате производителем оригинального ЛС. В ответ на полученную информацию, в свою очередь, они будут обязаны гармонизировать свою инструкцию в соответствии с инструкцией, утвержденной Минздравом для оригинального ЛС. Таким образом, появится возможность уйти от напряжения экспертных работ при проведении процедуры перерегистрации.

Письма, публикуемые заявителем, также имеют огромное значение, т.к. утверждение изменений инструкции и подготовка новых инструкций – это процесс, требующий времени. Порой информация, которая вносится в инструкцию, имеет очень важное клиническое значение, и все участники процесса использования лекарств должны быть об этом проинформированы как можно быстрее. Заявитель перед обнародованием письма-обращения по безопасности ЛС для общественности и/или медицинских работников должен предварительно согласовывать эту информацию с МЗ Украины и/или Центром, за исключением случаев, которые требуют немедленного обнародования такой информации при одновременном информировании об этом МЗ Украины и/или Экспертного центра (п. 7.9 приказа №898).

Во всех компаниях назначены ответственные за осуществление ФН, для персонала компаний регулярно проводятся тренинги.

Владельцы регистрационного свидетельства (РС) должны подавать отчеты по безопасности в соответствии с периодичностью составления отчета на центральном или локальном уровне. По состоянию на сегодня, все заявители подают периодические отчеты по безопасности в составе перерегистрационных материалов, 47 компаний регулярно подают CIOMS-сообщения.

В приказе МОЗ №898 задекларировано, что Центр проводит аудит системы ФН заявителя для выяснения вопросов ее наличия и функционирования (п. 3.8 приказа №898). Однако заявители были поставлены в известность, что пока не будут разработаны инструменты относительно аудита (Национальное руководство по надлежащему фармаконадзору, методические рекомендации и пр.), и все участники процесса не будут четко знать, что от них требуется (в каком формате и какой последовательности), аудиты проводиться не будут.

В настоящее время урегулировано взаимодействие государственных структур, участвующих в надзоре за безопасностью и эффективностью применения ЛС, – это Министерство здравоохранения Украины, Государственная служба Украины по лекарственным средствам (Гослекслужба), Экспертный центр. Гослекслужба занимается вопросами качества ЛС. Туда Экспертным центром обязательно предоставляются сообщения о летальных последствиях побочной реакции, об отсутствии эффективности и о непредвиденных побочных реакциях, т.к. нет уверенности в том, что качество препаратов является соответствующим. Только после того как Гослекслужба провела контроль качества ЛС, можно утверждать, что, возможно, это была непредвиденная побочная реакция либо медицинская ошибка.

Во избежание возникновения коллапса в системе здравоохранения, когда речь идет о летальных исходах ПР, для выяснении причин возникновения ПР и их исходов происходит подключение существующего потенциала системы здравоохранения. К такому относятся клинико-экспертные комиссии, которые проводят оценку контроля качества оказания медицинской помощи и выявление системных ошибок как причин возникновения ПР и их летальных последствий.

Как известно, профилактическая медицина является наиболее результативной. Поскольку ПР возникают в ходе лечебного процесса, их предотвращение и минимизация являются приоритетным направлением в контексте осуществления фармаконадзора. Совершенно очевидным является факт, что управлять ПР как рисками, сопровождающими использование ЛС, намного результативнее и перспективнее, чем прилагать усилия по купированию побочных реакций, устранению их последствий.

Система управления рисками – вид деятельности по фармаконадзору, направленный на идентификацию, характеристику, предотвращение или минимизацию рисков, связанных с применением ЛС, включая оценку эффективности этих мероприятий (п. 2.33 приказа №898).

У заявителя должна существовать система управления рисками. Только таким образом можно повлиять на аморфную структуру, возникающую после регистрации ЛС, когда на популяцию, которая должна лечиться, оказывает воздействие популяция, которая принимает препараты, но не должна лечиться, а также популяция с рисками. Только минимизировав воздействие популяции с рисками и той, которая не должна использовать ЛС, на популяцию, которая лечится, можно превратить ее в целевую популяцию. Это является основной целью управления рисками.

Рисками можно управлять разными способами, одним из которых является принятие регуляторных решений. По результатам анализа данных по безопасности и эффективности ЛС и на основании мотивированных выводов и рекомендаций Центра и решения МЗ Украины владельцу регистрационного свидетельства (РС) может быть рекомендовано:

• внести уточнения, дополнения или изменения в инструкцию к медицинскому применению ЛС;
• провести пострегистрационные исследования по безопасности.

Пострегистрационное исследование по безопасности ЛС подразумевает любое исследование зарегистрированного ЛС (неинтервенционное, интервенционное), проводимое с целью определения, изучения степени риска при его применении, подтверждения профиля безопасности ЛС или оценки эффективности мероприятий по управлению рисками.

Наиболее часто на пострегистрационном этапе, в связи с вопросами безопасности ЛС, проводятся обсервационные/неинтервенционные исследования. Ответственность за то, что исследование неинтервенционное, несет владелец РС, который должен доказать, что исследование не клиническое.

При проведении неинтервенционных исследований лекарственные средства назначаются обычным способом в соответствии с условиями, указанными в инструкции для медицинского применения. На Украине законодательная база относительно подходов и требований к их проведению требует усовершенствования с учетом новшеств европейского законодательства. На сегодняшний день регулируется только репортирование о побочных реакциях, возникших при их проведении, но не предполагается консультаций, утверждения протоколов, а также отчета, полученного в результате проведения исследования, в отличие от европейских подходов, где эти вопросы четко урегулированы.

Кроме указанных выше рекомендаций, Экспертный центр также может подать предложения в МЗ Украины для принятия решения относительно полного или временного запрета медицинского применения ЛС:

• в случае выявления ранее неизвестных опасных свойств ЛС, которые могут привести к тяжелым последствиям для здоровья и жизни людей;
• если риск при применении ЛС превышает пользу (п. 10.4 приказа №898).

Подходы к минимизации рисков на Украине
С учетом приоритетности предотвращения и минимизации рисков на Украине предусмотрено:

•  Включение планов управления рисками в регистрационные/перерегистрационные материалы.
• Публикация писем, обращенных к врачам, с новой информацией по безопасности.
• Информирование медицинской общественности и граждан по вопросам безопасности ЛС в специальных и популярных изданиях.
• Разработка и проведение тренингов по управлению рисками среди заявителей и врачей – тренинговый курс «Управление рисками», «Безопасность применения АРТ».
• Создание нормативной базы, предусматривающей использование потенциала специалиста клинического провизора в процессе мониторинга эффективности и безопасности ЛС в стационарах лечебных заведений.
• Разработка информационной технологии мониторинга безопасности ЛС.
• Принятие регуляторных решений относительно внесения изменений и дополнений в инструкции для медицинского применения, ограничения применения ЛС, временного прекращения оборота ЛС или прекращения действия регистрационного свидетельства.

Так, по результатам проведенной экспертизы в связи с проведением процедуры перерегистрации и внесения изменений по вопросам безопасности были внесены изменения и дополнения в инструкции для медицинского применения:
В 2011 г. – 1973 инструкции для медицинского применения ЛС;
в 2012 г. – 1597 инструкций для медицинского применения ЛС.
Уменьшение количества измененных инструкций свидетельствует о положительной тенденции гармонизации части инструкций генерических препаратов инструкциям оригинальных ЛС.

Принятие регуляторного решения относительно оборота ЛС – серьезный шаг, который не должен отрицательно сказываться на лечебном процессе. Безусловно, при принятии таких решений следует ориентироваться на рекомендации агентств со строгой регуляторной политикой, которые располагают огромным опытом и потенциалом. Однако каждая страна должна принимать взвешенные решения с учетом реальной ситуации обеспеченности препаратами, существования альтернативы в случае запрета применения того или другого ЛС, показателей заболеваемости, распространенности болезней, данных фармаконадзора и пр.

Ближайшие задачи в связи с перемещением акцентов в ФН:

• Кадровые ресурсы.
• Методы и инструменты для оценки эффективности мероприятий по управлению рисками.
• Методы и инструменты для оценки соотношения польза/риск.
• Эффективная коммуникация.

В настоящее время возникла необходимость в формировании специалиста риск-менеджера, который должен быть многовекторным в своих знаниях и возможностях, поскольку ему предстоит связать процессы разработки, производства, пострегистрационные и пр. проблемы.

Следует отметить, что на Украине предстоят изменения законодательства по фармаконадзору. Это связано с дальнейшей гармонизацией отечественного законодательства с европейским и с необходимостью оптимизации осуществления фармаконадзора в системе здравоохранения. Приоритетным является создание Национального руководства по надлежащему фармаконадзору, которое планируется разрабатывать и утверждать помодульно, по мере утверждения соответствующих модулей европейского руководства по надлежащему фармаконадзору.

По материалам Международной конференции «Качество лекарственных средств и медицинских изделий. Современные требования и подходы».