Продукт, к которому особые требования по регистрации

Для этого необходимо ясно представлять себе все этапы лекарственного обращения. И чем быстрее производитель прояснит для себя все нюансы регистрации и испытаний препарата, тем быстрее последний попадет на рынок.

Лекарственный препарат — это особый продукт, для которого отсутствуют четкие критерии безопасности и эффективности. Сам пациент также не может определить качество лекарственного средства. Кроме того, лекарственный препарат должен обладать определенным действием. Если мы говорим о продукте как о лекарственном препарате, то к нему предъявляются особые требования.

Тельнова Елена Алексеевна
Ведущий специалист ФГБУ «Национальный НИИ общественного здоровья» РАМН, проф., д.фарм.н.

Почему мы заостряем на этом внимание. На фоне изобилия всевозможных цветных упаковок в аптеках разобраться, где лекарственный препарат, а где всего лишь биологически активная добавка, бывает очень трудно. Здесь стоит понимать, что, если у продукта есть действие, то это — лекарственный препарат, за что бы его ни пытались выдать. Подчас производители умышленно выдают препараты за биологически активные добавки, чтобы не проходить весь круг обязательных испытаний и процедур, связанных с его регистрацией как препарата.

ПЕРВЫЙ ШАГ — РЕГИСТРАЦИЯ

Первым шагом в процессе вывода препарата на рынок Российской Федерации является его регистрация, т.е. прохождение процедуры государственной экспертизы качества, эффективности и безопасности препарата с целью последующего разрешения его медицинского применения в стране.

Существующая ныне в России процедура регистрации лекарственных препаратов была узаконена принятием Федерального закона от 12.04.10 №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств». Кроме того, последующими документами приняты 4 изменения в данный закон и в настоящее время готовятся новые поправки.

В упомянутом Законе процедура регистрации лекарственного препарата расписана очень детально, и это очень важно для всех участников фармрынка. Следует понимать, что чем детальнее это сделано, тем меньше будет потом оснований у эксперта предъявить к вашему препарату какие-либо необоснованные и сугубо субъективные претензии и замечания.

• Государственной регистрации в РФ подлежат: оригинальные лекарственные препараты, воспроизведенные лекарственные препараты, новые комбинации зарегистрированных ранее лекарственных препаратов и лекарственные препараты, зарегистрированные ранее, но произведенные в других лекарственных формах или в новой дозировке.
• Не подлежат регистрации лекарственные препараты, изготовленные индивидуально по рецептам и требованиям медицинских или ветеринарных организаций, лекарственное растительное сырье, лекарственные препараты, приобретенные физическими лицами за пределами территории Российской Федерации и предназначенные для личного использования, лекарственные препараты, предназначенные для экспорта, а также радиофармацевтические лекарственные препараты, изготовленные непосредственно в медицинских организациях.
• К регистрации не допускаются различные ЛП под одинаковым торговым названием, а также ЛП, выпускаемые одним и тем же производителем под различными торговыми названиями.

Во главе организационной структуры регистрации лекарственных препаратов стоит Министерство здравоохранения РФ, в составе которого непосредственно вопросами регистрации ЛП занимается департамент государственного регулирования обращения лекарственных средств. В структуре департамента функционируют отделы:

• регистрации ЛП;
• клинических исследований ЛП;
• регистрации цен на ЛП;
• регулирования обращения зарегистрированных ЛП.

Контролем клинических исследований и фармаконадзором (наиболее активно в течение последних 5 лет) занимается Росздравнадзор, а экспертизой — ФГБУ НЦЭСП, ранее находившееся в подчинении Росздравнадзора, а ныне — напрямую Минздрава России.

Процедуру регистрации лекарственных средств в РФ регулируют следующие законодательные акты: Федеральный закон №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.10 (далее — ФЗ-61), приказ Минздравсоцразвития РФ от 23.11.11 №1413н «Об утверждении Методических рекомендаций по содержанию и оформлению необходимых документов, из которых формируется регистрационное досье на лекарственный препарат для медицинского применения в целях его государственной регистрации» и приказ от 26.08.10 №750н «Об утверждении правил проведения экспертизы лекарственных средств для медицинского применения и формы заключения комиссии экспертов».

ЭТАПЫ БОЛЬШОГО ПУТИ

Сама процедура регистрации является одинаковой для отечественных и зарубежных ЛП и состоит из 4 последовательных этапов:

1. Составление регистрационного досье, включая документы для клинических исследований, и непосредственно сдача досье в Минздрав.
2. Получение разрешения на клиническое исследование и его проведение.
3. Экспертиза качества и экспертиза «риск-польза».
4. Принятие решения Минздравом о регистрации и внесение в государственный реестр.

Сама регистрация — это внесение информации о ЛП в Единый регистр. Наиболее важны процедуры, предшествующие регистрации.

В процессе регистрации проводятся также контроль качества и утверждение нормативного документа, экспертиза «риск–польза» и утверждение инструкции.

Следует особо подчеркнуть, что одним из важнейших моментов регистрации является качество всех документов, представляемых в Минздрав, поскольку от этого зависит правильность работы и объективность заключения. Кроме того, необходимо, чтобы методика определения качества ЛП могла воспроизводиться в России.

Для подачи лекарственного препарата на регистрацию необходимо составить регистрационное досье (список документов для регистрации ЛП). Оно содержит несколько разделов, в т.ч. административные документы, данные об активных фармацевтических субстанциях, используемых для производства лекарственного препарата, описание фармацевтических свойств готового лекарственного препарата, данные о его производстве и контроле качества, сведения о результатах доклинических фармакологических и токсикологических исследований, а также сведения о результатах клинических исследований лекарственного препарата.

В соответствии с ФЗ-61 срок регистрации составляет 210 рабочих дней. Однако данный срок не включает время, необходимое для проведения клинического исследования. Ориентировочный срок регистрации препарата, требующего проведение клинического исследования в РФ, составляет не менее 18 месяцев, а в случае, если проведение клинических исследований не требуется, — срок составляет не менее 9 месяцев.

Получив функции регистрации ЛП и право вести реестр препаратов, Минздрав организовал новый государственный портал grls.rosminzdrav.ru для взаимодействия с заявителями. На портале есть открытая (доступная без пароля) и закрытая информация (доступная только в личном кабинете после получения пароля). Открытой информацией является Государственный реестр лекарственных средств и Государственный реестр предельных отпускных цен. Важны момент — вместе с регистрацией ЛП происходит регистрация предельной отпускной цены не него с тем, чтобы после регистрации препарат сразу попадал в обращение на фармрынке.

Для полной навигации по сайту необходимо заполнить заявление о предоставлении доступа от имени заявителя — разработчика препарата, производителя или уполномоченного юридического лица. Заполненное заявление вместе с доверенностью сдается в канцелярию Минздрава России и через 5 дней на указанный при регистрации e-mail высылаются имя и пароль.

Структура портала достаточно простая — вкладка различных реестров и заявлений (о регистрации препаратов, проведении клинических исследований, регистрации цен, ввоз образцов), тематический форум (журнал), сервис и справка по сайту. Информация о прохождении регистрации лекарственного средства отображается на сайте в виде схемы. На портале вывешены нормативные акты (федеральный закон и подведомственные акты), инструкции по составлению заявлений, регистрационное досье, документы для клинических исследований.

Среди организаций, требующих контроля со стороны Росздравнадзора за проведением доклинических исследований ЛС и клинических исследований ЛП для медицинского применения:

• научно–исследовательские организации;
• разработчики лекарственных препаратов (или уполномоченные ими лица);
• медицинские организации.

Кто может заниматься клиническими исследованиями

Для того чтобы заниматься клиническими исследованиями ЛП, медицинские учреждения должны получить государственную аккредитацию в Минздраве (согласно ч. 7 ст. 38 ФЗ-61). Одним из документов, который крайне необходим медицинскому учреждению, чтобы быть аккредитованным, является лицензия на осуществление той деятельности, по профилю которой оно предполагает в дальнейшем заниматься клиническими исследованиями препаратов.

Для проведения клинических исследований обязательно требуется страхование жизни и здоровья пациента, участвующего в исследовании (согласно ст. 41).

На основании ч. 4 ст. 38 ФЗ-61 Минздрав России принимает решение о проведении клинического исследования. Далее в соответствии со ст. 41 заключается Договор о проведении клинического исследования лекарственного препарата.

Элементами государственного контроля за проведением клинических исследований ЛП являются:

• выдача разрешений на проведение КИ;
• выдача разрешения на ввоз/вывоз биологических материалов, полученных при проведении КИ;
• аккредитация учреждений здравоохранения на право проведения клинических исследований и контроль за проведением КИ и выполнением клинической практики, которым занимается Росздравнадзор;
• выдача разрешения на ввоз незарегистрированных ЛП с целью проведения клинических исследований.

Ценой ошибки при проведении клинических исследований является безопасность и благополучие пациентов. Кроме того, ошибки могут привести к финансовым и имиджевым потерям компании-спонсора, а также вызвать замедление разработки новых препаратов.

Контроль качества лекарственных средств в России является многоступенчатым и осуществляется от момента доклинических (лабораторных) исследований до розничной торговли. На каждом из этих этапов действуют отраслевые стандарты: GLP, GCP, GMP, GDP и GPP. В основе всего процесса лежит стандартизация как самих этапов, так и препарата в целом. К сожалению, с применением данных стандартов в России и с самими стандартами еще много проблем.

ЕСТЬ ПРОБЛЕМЫ…

Среди проблем государственной регистрации, требующих разрешения, наиболее важными являются следующие.

• Во-первых, необходима гармонизация регуляторных норм с современными международными стандартами, а также устранение ряда серьезных недостатков, имеющих место в нормативной базе, которые, к сожалению, не были учтены при очередной доработке ФЗ-61.
• Во-вторых, до сих пор остаются не регламентированными вопросы регулирования обращения биоаналогов.
• Серьезной проблемой является и отсутствие решения по проблеме взаимозаменяемости препаратов.
• Новации в понятийном аппарате. Законом вводится определение «инновационный лекарственный препарат», которым пытаются заменить ныне действующее определение «оригинальный лекарственный препарат». Однако это совсем не одно и то же. От этого будут в дальнейшем зависеть подходы к инновационным и оригинальным препаратам.
• Отсутствуют гармонизированные с мировой практикой требования к регистрационному досье и порядку экспертизы в отношении оригинальных и воспроизведенных лекарственных препаратов (введение формата общего технического документа).
• Необходимо разрешить консультирование экспертов по регистрации ЛП на уровне ведомственного министерства.
• Определение биоподобных препаратов не гармонизировано с международными требованиями и рекомендациями ВОЗ.
• Не гармонизированы с международными требованиями мероприятия по мониторингу безопасности ЛС, введение государственной системы мониторинга безопасности.
• Не синхронизированы сроки вступления в силу изменений в Налоговый кодекс Российской Федерации. Вступление в силу Налогового кодекса предполагается позже внесения поправок в ФЗ-61, что может создать ситуацию, при которой будет блокировано поступление ряда препаратов в связи с невозможностью уплатить таможенную пошлину.

Опыт показывает, что более 90% комиссий экспертов содержат замечания к документам регистрационного досье. Это крайне важный вопрос, поскольку он может приводить к произвольным толкованиям как со стороны заявителей, так и со стороны экспертов, а также влиять на качество и правильность подготовки документов в регистрационном досье.

• Необходимо обеспечить достаточность доказательной базы для регистрируемого препарата и правильность оформления инструкции макета, регистрируемого ЛП и т.д.

Сегодня ведется очень серьезная дискуссия на самых различных уровнях по вопросу определения взаимозаменяемого лекарственного препарата.

По мнению Федеральной антимонопольной службы (ФАС), взаимозаменяемый лекарственный препарат — это лекарственный препарат с доказанной терапевтической или биоэквивалентностью в отношении оригинального лекарственного препарата, или, в случае отсутствия его в обращении, в отношении препарата сравнения.

Минздрав же дает свое понимание взаимозаменяемости: взаимозаменяемый лекарственный препарат — лекарственный препарат, не являющийся биологическим лекарственным препаратом, с доказанной терапевтической эквивалентностью в отношении оригинального лекарственного препарата или в отношении препарата сравнения, применяемый по одним и тем же показаниям (за исключением показаний, применение по которым в Российской Федерации защищено действующими патентами), имеющий одинаковый качественный и количественный состав действующих веществ, а также лекарственную форму, дозировку и способ введения, и произведенный в соответствии с правилами организации производства и контроля качества лекарственных средств.

В определении Минздрава вводится понятие патентной защиты. По этому поводу ведутся жаркие дискуссии, причинами которой является создание с патентной привязкой еще одной ступени в процессе регистрации ЛП.

Каковы же причины дискуссии о взаимозаменяемости.

В отношении критериев эквивалентности это, во-первых, экономический аспект, а именно проблемы роста затрат на фармакотерапию (экономия при закупках, ценовая доступность) и конкуренцию оригинальных и воспроизведенных лекарственных препаратов (доля рынка, идентичность на уровне эффективности, безопасности, качества и потребительских свойств).

Что касается терапевтических аспектов, то замена терапии — это обычная практика для синтетических лекарственных препаратов. В случае биологических препаратов может рассматриваться автоматическая замена (препарат, отличающийся от указанного в рецепте, назначается пациенту без предварительного информированного согласия лечащего врача) и модификация режима лечения (врач решает заменить один препарат на другой для достижения аналогичного терапевтического результата).

В некоторых странах существуют разные варианты замены: в том случае, если врач указывает в рецепте международное непатентованное наименование (МНН), фармацевт может выбрать любой продукт с тем же действующим веществом.

Для изменения регулирования обращения биоаналогов в Евросоюзе и США проводят дополнительные лабораторные тесты, сравнительные клинические исследования активности и иммуногенности, а также используют фармакологический контроль в ходе применения биодженериков. Кроме того, ВОЗ рассматривает возможности введения индивидуальных МНН для каждого из биоаналогов и назначения биоаналогов под торговым наименованием.

Решение о взаимозаменяемости препаратов остается непростым для принятия даже при наличии подтверждающих клинических данных. При рассмотрении вопроса о замене препарата необходимо принимать во внимание следующее:

• тщательный мониторинг пациентов (возможно, в рамках регистров);
• обеспечение контроля: в медицинской карте пациента должны быть указаны торговое наименование препарата и его серия;
• транспарентность клинических данных: в инструкции по применению должен быть представлен опыт клинического применения биоаналога с уточнением показаний.

Окончательное решение остается в сфере компетенции лечащего врача, который должен действовать в интересах пациента. В данном случае автоматическая замена недопустима.

Позиция по взаимозаменяемости в разных странах несколько отличается друг от друга.

Выступление на семинаре «Вывод медицинского препарата на рынок: от доклиники к регистрации. Практические аспекты»