Антиагрегантные средства (ч. 3)

Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии образовательного департамента Института фармации и трансляционной медицины Мультидисциплинарного центра клинических и медицинских исследований Международной школы "Медицина будущего" Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет), к.фарм.н.

АГОНИСТЫ ПРОСТАЦИКЛИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ

Простагландины — мощные эндогенные вазодилататоры, обладают антиагрегантным, антипролиферативным и цитопротективным действием. Действие простациклина противоположно действию тромбоксана не только на тромбоциты, но и на тонус сосудов.

Эпопростенол — препарат простагландина PGI₂ – стимулирует простациклиновые рецепторы тромбоцитов и повышает активность аденилатциклазы, снижая уровень кальция и агрегации тромбоцитов. Он вызывает вазодилатацию и снижение артериального давления. Этот эффект простациклина используется при легочной гипертензии. Так как простациклин быстро разрушается в крови (T_1/2 около 2 мин.), поэтому действует непродолжительно. Вводят препарат эпопростенола инфузионно. Из–за короткого действия эпопростенол не нашел широкого применения в качестве антиагреганта. Возможная область его антиагрегантного использования — профилактика агрегации тромбоцитов при экстракорпоральном кровообращении и лечение первичной легочной гипертензии. При применении могут возникнуть побочные эффекты: головная боль, тошнота, головокружение, тревожность и др.

Илопрост (Иломедин, Вентавис) — синтетический аналог простациклина — обладает антиагрегантным действием; препятствует склеиванию тромбоцитов, может растворить тромб, который уже образовался. При ингаляционном назначении препарата пациентам с легочной гипертензией (доза, доставляемая через мундштук, 5 мкг) максимальная концентрация в сыворотке определялась к моменту окончания ингаляции и составляла 10 мкг/2 мл; 20 мкг/мл; 20 мкг/2,5 мл. Концентрация снижается по мере выведения препарата (T_½ составляет примерно 5–25 мин.). В интервале от 30 мин. до 1 ч после завершения ингаляции активное вещество уже не определяется в центральной камере. Выводится препарат в виде метаболитов. Главный метаболит — тетранорилопрост, который обнаруживается в моче в свободном виде и конъюгированной форме в виде 4 диастереоизомеров. Общий клиренс Илопроста составляет около 20 мл/кг/мин., что указывает на наличие дополнительного внепеченочного метаболизма.

Препарат ингибирует агрегацию тромбоцитов, адгезию тромбоцитов и реакции высвобождения растворимых молекул адгезии, расширяет артериолы и венулы. Увеличивает плотность капилляров и снижает повышенную сосудистую проницаемость, вызванную такими медиаторами, как серотонин или гистамин, на уровне микроциркулярного русла, стимулирует эндогенную фибринолитическую активность. Илопрост оказывает противовоспалительные эффекты, такие как ингибирование адгезии лейкоцитов, после повреждения эндотелия и лейкоцитарной инфильтрации в поврежденных тканях, а также уменьшение высвобождения фактора некроза опухоли альфа. После ингаляции препаратом наблюдается прямая вазодилатация легочного артериального русла с последующим значительным улучшением таких показателей, как давление в легочных артериях, легочное сосудистое сопротивление, сердечный выброс, а также насыщение кислородом смешанной венозной крови.

Важно! При применении возможны побочные эффекты: головная боль, вазодилатация, наиболее часто возникают артериальная гипотензия, кашель, кровотечения. Также при применении препарата отмечались боли в спине, тошнота, рвота, диарея, головокружение и одышка.

БЛОКАТОРЫ ГЛИКОПРОТЕИНОВ IIb/IIIa МЕМБРАН ТРОМБОЦИТОВ

Препараты взаимодействуют непосредственно с гликопротеинами IIb/IIIa мембран тромбоцитов, нарушая их связывание с фибриногеном. В эту группу входят Абциксимаб и Эптифибатид.

Абциксимаб (РеоПро) — препарат нового поколения, первый представитель этой группы, был получен биотехнологическим методом путем сочетания Fab-фракций "химерных" мышиных антител к гликопротеинам IIb/IIIa, соединенный с Fc–фрагментом иммуноглобулина человека. Абциксимаб необратимо блокирует гликопротеиновые IIb/IIIa–рецепторы (GPIIb/IIIa) и вызывает конформационные изменения участка рецептора, связывающего аргинин–глицин–аспарагинат. Это препятствует фиксации фибриногена, фактора Виллебранда и других адгезивных молекул с активированным гликопротеиновым комплексом на мембране тромбоцитов, нарушая конечный этап агрегации тромбоцитов. Препарат оказывает мощное антиагрегатное (антитромботическое) действие, характеризуется высоким и длительным сродством к указанным выше рецепторам, а также очень коротким периодом полувыведения в крови (T_½ I фазы — 10 мин., T_½ II фазы — 30 мин.). В связи с этим при введении в ток крови оказывает немедленное действие, но для поддержания эффекта необходима непрерывная инфузия. Абциксимаб также блокирует витронектиновые aV/IIIb-рецепторы и рецепторы Mac1 моноцитов и макрофагов. Эти рецепторы определяют прокоагулянтные свойства тромбоцитов и пролиферативные свойства эндотелиальных клеток стенки сосудов и с ними связывают последействие препарата (снижение риска смерти на 60%).

Препарат выпускается в виде раствора для инъекций по 10 мг/5 мл; 40 мг/20 мл, вводят только парентерально, внутривенно для профилактики тромбоза при ангиопластике коронарных артерий, в ряде случаев при нестабильной стенокардии для профилактики инфаркта. Внутривенное болюсное введение приводит к угнетению АДФ–индуцированной агрегации тромбоцитов. Через 2 ч после введения высоких доз блокируется более 80% рецепторов GPIIb/IIIa. Агрегация тромбоцитов нормализуется через 48 ч после однократного введения. Препарат желательно комбинировать с ацетилсалициловой кислотой и гепарином.

При применении препарата могут возникнуть кровотечения, в т.ч. внутренние (желудочно-кишечные, внутричерепные, в мочеполовых путях), тошнота, рвота, гипотензия, брадикардия, аллергические реакции вплоть до анафилактического шока, тромбоцитопения.

Поиски препаратов с таким же механизмом действия, но с менее выраженными аллергенными свойствами привели к созданию синтетических блокаторов гликопротеинов IIb/IIIa на основе барборина — пептида, выделенного из яда карликовой гремучей змеи. Был получен препарат для внутривенного введения, аналог циклического гексапептида.

Эптифибатид (Интегрилин) конкурентно предупреждает связывание фибриногена, фактора Виллебранда и других адгезивных лигандов с гликопротеиновыми IIb/IIIa рецепторами тромбоцитов и таким образом нарушает агрегацию тромбоцитов.

Препарат выпускают в форме раствора для внутривенного введения во флаконах по 0,75 мг/мл — 100 мл и 2 мг/мл — 10 мл, вводят в/в струйно и капельно. Доза зависит от показаний, клинической ситуации, схемы лечения, массы тела пациента. Антиагрегантный эффект наступает в течение 5 мин. и исчезает через 4–6 ч после прекращения инфузии. При в/в инфузии в дозе 2 мкг/кг/мин. препарат обеспечит более чем 80% ингибирования агрегации тромбоцитов, при физиологической концентрации кальция у более чем 80% пациентов. Ингибирование агрегации тромбоцитов является обратимым, и через 4 ч после прекращения инфузии функция тромбоцитов восстанавливается более чем на 50% по сравнению с исходным уровнем.

Эптифибатид рекомендован для профилактики инфаркта миокарда, ранней профилактики инфаркта миокарда у пациентов с нестабильной стенокардией и для профилактики внезапного закрытия сосуда и сопряженных с ним острых ишемических осложнений при проведении чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики. Опасным осложнением при применении препарата являются кровотечения, возможна тромбоцитопения. Предназначен для использования с ацетилсалициловой кислотой, стрептокиназой и нефракционированным гепарином, однако при сочетанном применении увеличивается риск возникновения кровотечений.

Резюме. Первоначально, перед применением лекарственных средств, оказывающих антиагрегантное действие, необходимо выбрать препарат с точки зрения его механизма действия на организм. Уточнить, какие побочные эффекты могут возникнуть во время курсового лечения. Дозировку подбирает врач, отталкиваясь от симптоматики и самочувствия пациента. Специалист (кардиолог) должен обязательно поинтересоваться об одновременном использовании других препаратов, т.к. при несоблюдении этих условий может увеличиться или, наоборот, ухудшиться результат использования лекарства.

Предоставленная информация об описанных препаратах не является основанием для самолечения!