Взаимодействие лекарственных средств (ч. I)

Преферанская Нина Германовна
Ст. преподаватель кафедры фармакологии фармфакультета ММА им. И.М. Сеченова, к.фарм.н.

Комбинированное применение нескольких лекарственных средств обозначается понятием полипрагмазия (гр. poly — «много», pragma — «действие»). Сочетание лекарственных веществ, в результате которого возникают нежелательные негативные проявления, считаются нерациональными, терапевтически неоправданными.

Различают фармацевтическое и фармакологическое взаимодействие ЛС.

Фармацевтическое взаимодействие происходит на этапе приготовления лекарственных форм, хранения и транспортировки лекарственных средств. При этом может происходить изменение физико-химических свойств лекарственного вещества, снижение или полностью исчезновение терапевтического эффекта лекарственной комбинации, образование токсичного или ядовитого вещества (метаболита). Фармацевтическое взаимодействие, в результате которого образуется отсыревающие смеси, опалесцирующий раствор, происходит расслоение эмульсий или выпадает осадок и т.п., приводит к невозможности дальнейшего применения лекарства. Этот вид взаимодействия обозначают термином фармацевтическая несовместимость. В данной статье этот вид взаимодействия рассматриваться не будет.

При лечении многих заболеваний назначают одновременно или последовательно (через небольшой промежуток времени) два или несколько лекарственных препаратов. При попадании в организм больного они могут подвергаться фармакологическому взаимодействию в процессе фармакокинетики и фармакодинамики.

Фармакокинетическое взаимодействие возникает, если под влиянием одного лекарственного вещества изменяется характер всасывания, выведения, распределения, терапевтическая концентрация в крови и метаболизм другого вещества или степень активности его метаболитов. Концентрация препарата может изменяться пропорционально изменению скорости и степени его всасывания, распределения, биотрансформации (метаболизма) и выведения из организма.

Фармакокинетическое взаимодействие ЛВ происходит в результате влияния одного из лекарств на двигательную активность моторики желудочно-кишечном тракта (возбуждение или ее замедление), при изменении величины рН и ферментативной активности содержимого ЖКТ, при изменении мембранных транспортных систем кишечника или микросомальной ферментативной активности печеночных клеток. Распределение может в значительной степени определяться состоянием гемодинамики органов и тканей. Так, у пациентов с сердечной недостаточностью снижается кровоток в печени и почках, в результате чего действие диуретических препаратов (салуретиков) может быть снижено.

Попадая в кровь ЛВ связываются с белками крови – альбуминами, липопротеинами, кислыми ?1-гликопротеинами, ?-глобулинами. Степень сродства с белками влияет на объем распределения лекарств, может повлиять на характер и выраженность действия препарата. Одни препараты имеют высокую степень связывания с белками плазмы крови на 90 и более % (например, диазепам, верапамил, пропранолол, небивалол, аспирин, глипизид, фуросемид, омепразол, тербинафин, изониазид, недокромил и др), другие обладают низким сродством с белками (офлоксацин, прокаинамид связывается на 15–25%, кофеин, дигоксин, каптоприл на 25–30%, этамзилат, атенолол 5–15%), либо практически находятся в свободном состоянии. Лекарственное вещество оказывает терапевтический (лечебный) эффект только в свободном, не связанном состоянии, находящееся в комплексе с белками оно подвергается всасыванию, транспорту, распределению, депонированию и лишено фармакологической активности.

Взаимодействие ЛВ в процессе биотрансформации (метаболизма), как правило, осуществляется под действием микросомальных ферментов печени. Некоторые ЛС способны изменять активность ферментов и повлиять на фармакологические показатели. При индукции микросомальных ферментов печени, такими ЛС, как фенобарбитал, зиксорин, рифампицин, диазепам, димедрол, кофеин, уменьшается продолжительность циркуляции совместно принятых лекарственных веществ в крови, усиливается их метаболизм, увеличивается экскреция препаратов и их метаболитов, ослабляются побочные эффекты, но самое существенное – одновременно снижается терапевтический эффект. Противоположное действие оказывают ингибиторы микросомальных ферментов печени (циметидин, индометацин, хлорамфеникол, тетрациклин), одновременный прием с которыми может приводить к передозировке лекарств или усилению проявлений нежелательных реакций.

Экскреция многих лекарств осуществляется через почки, поэтому существенную роль в этом процессе играет почечный кровоток, скорость клубочковой фильтрации, степень ионизации молекул лекарства, значения рН мочи (кислая или слабощелочная) и реабсорбции (обратное всасывание) в почечных канальцах. Установлено, что ионизированные слабые основания и слабые кислоты плохо проходят через почечный эпителий, следовательно, они не реабсорбируются и выводятся из организма. На этом свойстве основано усиление выведения препаратов из организма, при применении лекарств кислого характера моча подщелачивается и, наоборот, передозировка препаратов щелочного характера требует закисления мочи.

Знания фармакокинетических процессов того или иного препарата в организме больного позволяют изменить режим дозирования, уменьшить дозу, принимать препараты раздельно, изменить интервал между введениями, отменить один из препаратов или заменить на другой, нивелировать нежелательные эффекты, предупредить возможное повышение концентрации лекарственного вещества в крови или его метаболитов.

Фармакодинамическое взаимодействие возникает на этапе развития фармакологического эффекта. В результате фармакодинамического взаимодействия лекарственных веществ изменяется взаимно (односторонне) спектр или выраженность основных или побочных фармакологических эффектов действия взаимодействующих веществ. Фармакодинамическое взаимодействие может наблюдаться между препаратами одной группы и между препаратами из разных фармакологических групп. Результаты взаимодействия лекарственных препаратов, выпускаемых под разными фирменными торговыми наименованиями, соответствуют результатам взаимодействия между конкретными лекарственными веществами, входящими в их состав. Результаты взаимодействия лекарственных веществ из разных фармакологических групп ассоциативно переносятся на их фармакологические группы, в которые они объединены по близости химической структуры, механизму или спектру фармакологического действия.

Фармакодинамическое взаимодействие лекарственных веществ может проявляться как однонаправленный, так и разнонаправленный процесс реализации фармакологических эффектов. При взаимодействии двух или нескольких однонаправленно действующих лекарственных веществ наблюдается усиление фармакологического эффекта с суммированием или потенцированием конечного результата. Использование нескольких лекарственных средств широко применяется в комбинированной терапии для лечения больных с различными заболеваниями (сердечно-сосудистой системы, пищеварительной системы, при эндокринной патологии, туберкулезе, диабете, при нарушениях баланса витаминов, водно-электролитного обмена и др.). Разнонаправленно действующие вещества уменьшают терапевтический эффект или полностью устраняют фармакологические эффекты взаимодействующих ЛС, образуя при этом неактивные соединения. Антагонистические взаимоотношения ЛС используют при передозировке лекарств, при острых и хронических отравлениях в специфической антидотной терапии. Эти принципы заложены и в методы активной детоксикации организма при ургентных (неотложных) состояниях.

Комбинирование двух или нескольких ЛС преследует следующие цели:

• получение более выраженного лечебного эффекта;
• увеличение продолжительности фармакологического эффекта;
• снижение дозировок входящих в комбинацию препаратов;
• уменьшение нежелательного действия одного из взаимодействующих ЛС;
• коррекция (исправление) нежелательного действия основного ЛС;
• усиление выведения препарата (препаратов) из организма;
• повышение фармакоэкономической эффективности (уменьшение стоимости лечения).

Четкие представления о видах взаимодействия ЛС позволяют добиться желаемого терапевтического эффекта, скорректировать нежелательные последствия для больного.

В следующих номерах будут опубликованы примеры фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия лекарственных веществ, а также групповое взаимодействие конкретных фармакологических групп с другими ЛС.