Запрет на общение заявителя с экспертом — что в результате?

Завидова Светлана Спартаковна
Исполнительный директор Ассоциации организаций по клиническим исследованиям (АОКИ)

Число исследований биоэквивалентности российских спонсоров также снизилось на 20,7% (92 разрешения против 116). При этом на том же уровне (53 разрешения против 52 в прошлом году) осталось число исследований биоэквивалентности иностранных спонсоров.

Число разрешений на локальные исследования отечественных препаратов также снизилось — на 12,3% (71 против 81). Однако выросло число таких исследований иностранных спонсоров: 29 разрешений за I пол. 2013 г. против 14 за тот же период 2012 г.

Локальные исследования иностранных спонсоров — единственный сектор, показавший рост, – их количество увеличилось более чем вдвое. Однако необходимо заметить, что оно изначально было невысоким. Наверное, стоит отнести отмеченные по сравнению с показателями прошлого года колебания числа разрешенных исследований к несущественным. И о новых тенденциях пока говорить не приходится. Во всяком случае, соотношение отдельных видов исследований, наблюдавшееся в первой половине 2013 г., практически не отличается от структуры рынка прошлого года. Но именно в 2012 г. данная структура (впервые за период ведения статистики с 2004 г.) драматически изменилась: был зафиксирован значительный рост числа исследований биоэквивалентности. В результате совокупная доля этих исследований иностранных и отечественных производителей выросла с 15,1% (средний показатель за 8 предыдущих лет) до 35%. В тот же период доля ММКИ впервые снизилась с 60% до 40.

Реестр Минздрава России не содержит классификации исследований. Приходится проводить ее самостоятельно. Ориентируясь на названия и номера протоколов, мы проверяем, есть ли данное исследование в международных реестрах, прежде всего на ресурсах www.clinicaltrials.gov и www.clinicaltrialsregister.eu. Если такового не обнаруживается, есть повод задуматься, а действительно ли исследование является международным, как заявил это спонсор в названии протокола? Особенно, если в «международном открытом рандомизированном мультицентровом сравнительном исследовании по изучению эффективности и безопасности» исследуется инъекционная форма дженерика. В таком случае перед нами, скорее всего, пример того, как столкнувшись с требованием предоставления данных по «терапевтической эквивалентности» дженерика оригинальному препарату (когда невозможно провести исследование биоэквивалентности), спонсор вынужден придумывать и инициировать нечто, что удовлетворило бы российского регулятора. Иногда он решает, что легче и быстрее пойти по процедуре одобрения международного протокола, а не локального регистрационного исследования (напомним, что закон «Об обращении лекарственных средств» выделяет такие исследования в два самостоятельных блока процедур). В результате спонсор заявляет центры из России и еще одной или нескольких стран, таких как Индия, страны Восточной Европы или постсоветского пространства. При этом ни одного упоминания ни в американском (наиболее полном), ни в европейском реестрах о таком исследовании не обнаруживается. Подобный протокол корректнее, на наш взгляд, отнести не к ММКИ, а к локальным исследованиям.

Ранее подобное встречалось довольно редко. Сейчас количество такого рода «спорных» протоколов увеличилось. С момента вступления в силу нового закона производители имели возможность подумать и выбрать для себя оптимальный путь решения проблемы регистрационных исследований.

Очень интересна практика экспертизы, проводимой с целью выдачи разрешений на клинические исследования. Выяснилось, что с первого раза экспертный фильтр в лице ФГБУ и Совета по этике проходит лишь 52% поданных заявок на ММКИ.

Несмотря на то, что процент дел, одобряемых каждой из экспертных организаций, составляет около 70%, результаты по итогам прохождения обеих экспертиз неутешительны. Зачастую оценки ФГБУ и Совета по этике не совпадают: дело, благополучно прошедшее одну из экспертиз, рискует получить отказ по другой. Доля исследований, одобренных с первого раза обеими организациями, — лишь немногим более половины всех заявленных дел. При этом речь идет о ММКИ, где уровень подготовки документов по планируемому исследованию по определению отвечает высоким мировым стандартам. Что реально происходит с экспертизой в секторе локальных исследований, нам оценить сложно: у членов АОКИ таких дел встречается крайне мало.

Интересно и распределение отказов и замечаний ФГБУ и Совета по этике по терапевтическим областям и по возрастным категориям потенциальных участников исследований. Не очень хороший показатель наблюдается в онкологии — лишь 63% исследований препаратов в этой терапевтической области (одной из наиболее востребованных со стороны потенциальных участников исследований) получают этическое одобрение с первого раза. Средняя доля одобряемых Советом по этике с первого раза протоколов клинических исследований — 72,9%. Есть также некоторые вопросы к гематологии. Однако общее число исследований препаратов в этой области относительно невысоко, и делать какие-либо выводы пока рано.

Но действительно тревожная картина — в психиатрии. Лишь 33,3% исследований препаратов этой группы получает одобрение с первого раза. Показательна и другая цифра — почти 40% всех отказов Совета по этике (не беря в расчет замечаний, устранимых в рабочем порядке) приходится именно на психиатрию. По нашему убеждению, полученная картина — исключительно результат позиции, занятой профильным экспертом.

На эту область мы не единожды обращали внимание ранее. С той поры сменился состав Совета по этике, но эксперт остался тем же. Результаты налицо. И хотя число подаваемых на разрешение протоколов в психиатрии пока еще остается достаточно высоким, уже несколько компаний заявили о своем отказе размещать в России международные исследования антипсихотических препаратов до той поры, пока климат в этой области не сменится на более благоприятный.

С большей частью замечаний, полученных от Совета по этике, заявители в целом согласны. Замечания касались устранения неточностей перевода, несоответствий в форме информированного согласия, иногда корректировки терминологии.

Правда, в ряде случаев требования по уточнению терминологии носили довольно курьезный характер. Например, Совет по этике испытывает особый трепет перед словом «диарея». Эксперты считают, что термин непонятен потенциальному участнику исследования, и просят заменить его. Допустимый вариант — «послабление стула» (должно быть, исходя из того, что слово «стул», пусть в одном из своих значений, должно быть знакомо пациенту лучше). Оправдано ли подобное требование о замене? Возможно, если представить себе человека, который до сих пор не усвоил себе его значения, в т.ч. из широкомасштабной телевизионной рекламы. Спорить с экспертами сложно. Всегда можно сказать, что если найдется хотя бы один пациент, который не знает, что это такое, термин требует замены на другой, более, на их взгляд, понятный. Но понятие «послабление стула» не отражает интенсивности процесса, что, в свою очередь, может ввести пациента в заблуждение относительно ожидаемого эффекта. Правда, есть надежда, что в ближайшем будущем эксперты смогут предложить заявителям другой, вероятно, еще более понятный и точнее отражающий описываемое патологическое состояние термин.

Ясно, что спорить с экспертами по подобным вопросам заявители никогда не будут. Дискуссия не стоит времени задержки начала исследования. Можно лишь призвать уважаемых экспертов при оценке вопроса о доступности информации для пациента не забывать о вопросе разумного баланса. Сегодня объем письменной информации для пациента по международному клиническому исследованию достигает 12–14 страниц (а иногда и 20 с лишним). Со временем он становится еще больше. Спонсоры вынуждены как можно более подробно описывать все, что касается условий участия в исследовании. Но где та грань, когда степень подробности вступает в конфликт со здравым смыслом, и объем информации начинает превышать возможность ее адекватной оценки потенциальным участником исследования?

Что же касается экспертизы ФГБУ, здесь проблемными оказались совсем иные группы заболеваний, нежели в Совете по этике. Наименьший процент дел, одобряемых с первого раза, пришелся на неврологию (35,3%), а также кардиологию (46,7%).

При этом мы не беремся утверждать, что две названные области являются предметом особого отношения со стороны экспертов ФГБУ, как это происходит, по нашему мнению, с психиатрией в Совете по этике. Пока мы можем лишь предполагать, с чем конкретно связан высокий процент отказов ФГБУ в отдельных терапевтических областях.

Но наиболее тревожная картина наблюдается по педиатрическим протоколам. Процент отказов по протоколам с участием детской возрастной группы и по протоколам с участием обеих возрастных групп значительно превышает процент отказов для исследований с участием исключительно взрослой популяции (46,2 и 60% против 19,7%). Многие участники рынка предполагают, что эксперты ФГБУ крайне предвзято относятся к исследованиям в области педиатрии.

Большое количество замечаний ФГБУ касается вопросов токсикологии. Зачастую эти вопросы связаны с тем, что, по мнению экспертов, заявители не предоставляют необходимых данных доклинических исследований. Кроме того, в ряде случаев они считают недостаточным объем предшествующих клинических исследований.

В первую очередь под ударом находятся дженерики. Пожалуй, нигде, кроме России, не додумались требовать для них собственные результаты доклинических исследований. Западные коллеги просто не понимают, зачем лишний раз подвергать испытаниям подопытных животных, когда есть многочисленные данные изучения того же самого активного вещества. Но эксперты ФГБУ настаивают: нужны собственные исследования – причем не абы какие, а сравнительные с оригинальным препаратом (защитники животных рыдают в объятиях биостатистиков). При этом действующий приказ Минздравсоцразвития от 23.11.11 №1413н прямо говорит, что отчет о доклиническом исследовании для дженерика может содержать сведения и данные, опубликованные в специализированных печатных изданиях. Позже аналогичная норма была внесена и в приказ Минздравсоцразвития от 26.08.10, регулирующий вопросы проведения экспертизы. Но почему-то этот аргумент совершенно не действует на экспертов. Даже Минздрав, осознавший проблему и вставший на сторону заявителей, для ФГБУ в данном случае не указ. С упорством, достойным лучшего применения, эксперты переписывают из отчета в отчет, что данные о мутагенности или канцерогенности какого-нибудь вещества, уже более десятка лет находящегося на рынке, не предоставлены.

В «группу риска» попали и новые комбинации хорошо изученных веществ, совместное применение которых уже является стандартным, а также некоторые биологические продукты, в частности, аналоги природных гормонов и ферментные препараты. В отношении них тоже требуется предоставление данных доклинических исследований. Зачастую несмотря на то, что в Россию приходит протокол III фазы, а значит, препарат уже благополучно исследовался с участием людей на более ранних этапах разработки. Чем так провинились перед экспертами ФГБУ российские мыши?

Еще одним распространенным замечанием ФГБУ стало требование об исключении из исследования младшей и старшей возрастных групп пациентов. Основанием для такого вердикта служит вывод экспертов о том, что «результаты ранее проведенных исследований не позволяют оценить безопасность препарата при применении у младшей (старшей) возрастной группы». Однако исследования проводятся именно для того, чтобы получить данные по эффективности и безопасности, которые впоследствии, при получении положительных результатов, и позволят расширить показания по применению препарата у детей или лиц пожилого возраста.

Что остается спонсору в результате получения подобного замечания? В зависимости от цели исследования, либо исключить «не приглянувшуюся» возрастную группу из набора в российских центрах, либо вообще отказаться от проведения исследования в нашей стране. В итоге на фоне общемирового тренда на увеличение количества педиатрических исследований мы идем своим путем — путем их дальнейшего ограничения. И все это вразрез с публично объявленной политикой, стоит лишь вспомнить поручение президента о расширении клинических исследований ЛП в педиатрической практике, данное по итогам заседания Комиссии по модернизации и технологическому развитию экономики России от 24 мая 2011 г.

Возможно, кто–то из обывателей на это скажет — ну и хорошо, пусть проводят опыты на своих детях, а к нам приходят уже с готовым лекарством. Но проблема в том, что отказ России от участия в международных педиатрических исследованиях может означать не только задержку выхода препарата на международный рынок (что, как мы понимаем, не сильно волнует наших специалистов), но и задержку его регистрации в России, а значит — и длительную недоступность новой терапии для российских детей. Тем большую актуальность имеет эта проблема в контексте обязательных локальных исследований, когда чиновники считают, что результатов международных исследований для регистрации препарата в нашей стране недостаточно.

Участились и случаи замечаний по международным протоколам — о необходимости изменения фазы, которая, по мнению специалистов ФГБУ, не соответствует реальному этапу разработки. Исследование, которое одобряется в FDA и EMA и проводится во всех других странах под одной фазой, в России почему-то должно обозначаться другой. Лишь потому, что так кажется правильнее нашим экспертам. Но в российском законодательстве (как, впрочем, и в законодательстве других стран) вообще отсутствует четко закрепленная классификация по фазам.

Полный запрет на общение экспертов ФГБУ с заявителями лишил экспертов возможности напрямую задавать вопросы по предмету экспертизы, а заявителей — давать оперативные ответы на них. Результат — расцвет воинствующей безграмотности при полном отсутствии ответственности за ошибки.