Антиагрегантные средства (ч. 1)

Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии образовательного департамента Института фармации и трансляционной медицины Мультидисциплинарного центра клинических и медицинских исследований Международной школы "Медицина будущего" Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет), к.фарм.н.

Тромбоциты [от греч.  θρóμβος — сгусток; κúτος — клетка] — это безъядерные красные пластины крови, дисковидной или сферической формы, небольшие по размеру, диаметр которых равен ~1,5–4 мкм. В норме количество тромбоцитов у взрослого человека достигает 180–320 тыс. на 1 мл крови. Тромбоциты циркулируют в крови от 6 до 12 дней, далее захватываются и используются эндотелиальными клетками (15–25%), остальные разрушаются тканевыми макрофагами. Главная функция тромбоцитов — гемостаз, устранение повреждения эндотелия. Эндотелий — это внутренний слой стенки кровеносных сосудов и капилляров, представляет собой непрерывную мембрану из уплощенных клеток мезенхимного происхождения. Эндотелий обеспечивает обменные процессы между кровью и тканями, оказывает влияние на функциональную активность тромбоцитов, секретирует вещества, выделяемые в кровоток: простациклин (PGI₂) и эндотелиальный фактор расслабления сосудов (оксид азота — NO), препятствует агрегации тромбоцитов, уменьшает свертывание крови, способствует лизису тромба. Все это обеспечивает антитромбогенные свойства неповрежденного эндотелия сосудов.

При повреждении сосудов, вызванного различными факторами, включая механическую травму, инфекции, атеросклеротические изменения сосудистой стенки, вазоспастические заболевания сосудов и др., антитромбогенные свойства эндотелия снижаются и создаются условия для формирования тромба и остановки кровотечения. В этих условиях процессы, ведущие к тромбообразованию, протекают быстро и бесконтрольно. В месте повреждения накапливаются тромбоциты и плазменные факторы свертывания крови. Одновременно возникает функциональное сужение просвета поврежденных сосудов за счет выделяемых серотонина и тромбоксана. Нарушается синтез PGI₂ и NO, что облегчает контакт тромбоцитов с поврежденной поверхностью эндотелия. Тромбоциты начинают взаимодействовать с субэндотелиальным слоем, связываются с его белками — фактором Виллебранда и коллагеном. Процесс инициируется при участии специфических гликопротеинов, локализованных в мембране тромбоцитов. Фактор Виллебранда связывается с гликопротеином Ib, а коллаген — с гликопротеином Ia тромбоцитарной мембраны. В процессе адгезии тромбоцитов происходит воздействие на них коллагена и тромбина (последний образуется локально, в небольших количествах, уже на начальном этапе тромбообразования), что вызывает активацию тромбоцитов и изменяет их состояние. Тромбоциты меняют свою форму, они становятся округлыми с множеством шиповидных отростков (псевдоподий) и в таком виде покрывают поврежденную поверхность сосуда. При активации из тромбоцитов высвобождаются различные биологически активные вещества (БАВ) — серотонин, аденозиндифосфат (АДФ), тромбоксан и др. В неактивированных тромбоцитах БАВ находятся в плотных гранулах, которые являются их хранилищем. Высвобождение веществ из тромбоцитарных гранул происходит в результате повышения внутриклеточной концентрации Са²⁺, при действии на тромбоциты коллагена, тромбина и других индукторов агрегации. Тромбин, реагируя со специфическими рецепторами в мембране тромбоцитов, инициирует необратимую агрегацию тромбоцитов, вызывает фосфорилирование внутриклеточных белков и высвобождение ионов Са²⁺. Высвобождаемый в кровоток АДФ стимулирует специфические пуринергические рецепторы (локализованные в мембране тромбоцитов) и вызывает угнетение аденилатциклазы, снижение уровня цАМФ, что также повышает уровень Са²⁺ в цитоплазме тромбоцитов.

При активации тромбоцитов повышается активность фермента тромбоцитарных мембран —– фосфолипазы А₂, участвующего в образовании арахидоновой кислоты из мембранных фосфолипидов. Из арахидоновой кислоты под влиянием циклооксигеназы (ЦОГ) в тромбоцитах сначала синтезируются циклические эндопероксиды, а из них при участии тромбоксансинтетазы образуется тромбоксан А₂ (PGА₂). Тромбоксан является активным стимулятором агрегации тромбоцитов и мощным вазоконстриктором. После высвобождения в кровоток тромбоксан А₂ стимулирует тромбоксановые рецепторы в мембране тромбоцитов. В результате активируется фосфолипаза С и увеличивается образование инозитол–1,4,5–трифосфата, которые способствуют высвобождению Са²⁺ из кальциевого депо тромбоцитов. Повышается концентрация Са²⁺ в цитоплазме тромбоцитов и в гладкомышечных клетках сосудов, что способствует усилению сокращения сосудов.

Цитоплазматический Са²⁺ вызывает изменение конформации гликопротеинов IIb/IIIa в мембране тромбоцитов, в результате чего они приобретают способность связывать фибриноген. Одна молекула фибриногена имеет два участка связывания для гликопротеинов IIb/IIIa и таким образом может объединить между собой два тромбоцита. Объединение многих тромбоцитов фибриногеновыми мостиками приводит к образованию тромбоцитарных конгломератов различной величины и плотности. Такое объединениетромбоцитов носит названиеагрегации тромбоцитов.

Противоположным образом на агрегацию тромбоцитов влияет простациклин (PGI₂). Простациклин образуется из циклических эндопероксидов, но в отличие от тромбоксана для его превращения необходима простациклинсинтетаза. Простациклин синтезируется эндотелиальными клетками и высвобождается в кровоток, где стимулирует простациклиновые рецепторы в мембране тромбоцитов и связанную с ними аденилатциклазу. В результате в тромбоцитах повышается уровень цАМФ и снижается концентрация цитоплазматического Са²⁺. Это препятствует изменению конформации гликопротеинов IIb/IIIa, и они утрачивают способность связывать фибриноген. Таким образом, простациклин предупреждает агрегацию тромбоцитов. Под действием PGI₂ снижается концентрация Са²⁺, расслабляются гладкие мышечные волокна сосудов, возникает вазодилатация. Простациклин вызывает дезагрегацию тромбоцитов и способствует фибринолизу.

Агрегация тромбоцитов и свертывание крови взаимосвязаны. Преобладание того или иного процесса в механизме тромбообразования зависит от калибра сосуда и скорости кровотока. Агрегация тромбоцитов имеет большое значение для формирования тромбов в артериях, где скорость кровотока высокая. В венозных сосудах, где скорость кровотока невелика, преобладает процесс свертывания крови.

Основная направленность действия антиагрегантов, которые применяют в клинической практике, в основном связана с устранением действия PGА₂, АДФ, а также с блокадой гликопротеинов IIb/IIIa мембран тромбоцитов. В клинической практике используют также вещества, которые действуют другим образом, например, повышают концентрацию цАМФ в тромбоцитах и, следовательно, снижают в них концентрацию Са²⁺.

Выделяют следующие группы антиагрегантных средств:

I. Средства, ингибирующие фермент циклооксигеназу (ЦОГ) и уменьшение синтеза тромбоксана (PGА₂):

• а) производное салициловой кислоты — ацетилсалициловая кислота;
• б) комбинированные препараты с ацетилсалициловой кислотой.

II. Средства, необратимо блокирующие пуринергические рецепторы и препятствующие действию АДФ на тромбоциты:

• а) производное тиенопиридина — тиклопидин; гетероциклическое производное фенилацетата — клопидогрел;
• б) фторированные производные — тикагрелор, прасугрел.

III. Средства, ингибирующие фосфодиэстеразу и повышающие уровень цАМФ в тромбоцитах, — дипиридамол, пентоксифиллин.

IV. Агонисты простациклиновых рецепторов — эпопростенол, илопрост.

V. Средства, блокирующие гликопротеины IIb/IIIa мембран тромбоцитов:

• а) моноклональные антитела — абциксимаб;
• б) синтетические блокаторы гликопротеинов IIb/IIIa — эптифибатид.

СРЕДСТВА, УМЕНЬШАЮЩИЕ СИНТЕЗ ТРОМБОКСАНА А₂

Ацетилсалициловая кислота (Аспирин Кардио, КардиАСК, Тромбо АСС) представляет собой сложный эфир салициловой кислоты. Относится к группе нестероидных противовоспалительных средств, обладает анальгетическим, жаропонижающим и противовоспалительным действием. В настоящее время широко применяется в качестве антиагреганта. Антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты связывают с ее ингибирующим влиянием на синтез тромбоксана (PGА₂) в тромбоцитах. Ацетилсалициловая кислота — единственный селективный необратимый ингибитор циклооксигеназы первого типа (ЦОГ–1) в тромбоцитах (вызывает необратимое ацетилирование фермента) и таким образом нарушает образование из арахидоновой кислоты циклических эндопероксидов, предшественников тромбоксана А₂, при этом уменьшается не только синтез PGА₂ в тромбоцитах, но и синтез простациклина в эндотелиальных клетках сосудов, что является нежелательным.

Тромбоциты (в отличие от эндотелиоцитов) не способны вновь синтезировать ЦОГ, т.к. являются безъядерными клетками и не имеют системы ресинтеза белка. При необратимом ингибировании ЦОГ–1 нарушение синтеза PGА₂ сохраняется на протяжении всей жизни тромбоцита, в течение 7–10 дней. Ресинтез ЦОГ происходит в клетках эндотелия и активность восстанавливается уже через несколько часов после ее необратимого ингибирования ацетилсалициловой кислотой. Поэтому при назначении препарата 1 раз в сутки не происходит существенного снижения синтеза простациклина. Антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты продолжается меньший период времени вследствие образования новых тромбоцитов. Добиться преимущественного действия ацетилсалициловой кислоты на синтез PGА₂ можно путем подбора соответствующих доз режима дозирования, а для достижения стабильного эффекта рекомендуют назначать 1 раз в сутки.

Ацетилсалициловая кислота подвергается пресистемному метаболизму в печени (~30%), вследствие чего ее концентрация в системном кровотоке ниже, чем в портальной крови. В результате на тромбоциты, циркулирующие в портальном кровотоке, ацетилсалициловая кислота действует в более высоких концентрациях, чем на эндотелиальные клетки системных сосудов. Поэтому для подавления синтеза тромбоксана А₂ в тромбоцитах необходимы меньшие дозы ацетилсалициловой кислоты, чем для подавления синтеза простациклина в клетках эндотелия. При увеличении дозы ацетилсалициловой кислоты ее угнетающее действие на синтез PGI₂ становится более выраженным, что может привести к уменьшению антиагрегантного эффекта препарата. Эти особенности ацетилсалициловой кислоты необходимо учитывать и назначать ее в качестве антиагреганта только в небольших дозах.

Ацетилсалициловая кислота в качестве антиагреганта используется для профилактики острого инфаркта миокарда, при нестабильной стенокардии, для профилактики ишемического инсульта, для предупреждения образования тромбозов периферических сосудов, при аортокоронарном шунтировании и коронарной ангиопластике, стентировании коронарных артерий, мерцательной аритмии неревматического происхождения, инфаркте легкого, остром тромбофлебите, активном ревматизме и ревматоидном артрите.

Препараты ацетилсалициловой кислоты назначают внутрь в дозах от 25–125 мг до 325 мг 1 раз в сутки на протяжении длительного времени.

ВАЖНО! Основные побочные эффекты ацетилсалициловой кислоты связаны с угнетением ЦОГ и нарушением образования простагландинов Е₂ и I₂, которые оказывают гастропротекторное действие. В результате даже при непродолжительном применении ацетилсалициловая кислота может вызвать повреждение эпителия желудка и двенадцатиперстной кишки (ульцерогенный эффект). При применении возможны желудочно–кишечные кровотечения и другие геморрагические осложнения. Избирательное ингибирование ЦОГ приводит к активации липоксигеназного пути превращения арахидоновой кислоты и образованию лейкотриенов, обладающих бронхоконстрикторными свойствами. У больных бронхиальной астмой ацетилсалициловая кислота может провоцировать начало бронхоспастического приступа ("аспириновая астма"). Возможны аллергические реакции (анафилактоидная реакция, аллергический дерматит, ангионевротический отек, крапивница).