Антибиотики, нарушающие синтез белка на уровне рибосом

Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии фармфакультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова

Антибиотики оказывают в основном бактериостатическое действие, исключение составляют аминогликозиды, оказывающие бактерицидный эффект и препараты, применяемые в больших дозах. Эти лекарственные средства обладают широким спектром антимикробного действия и часто применяются в клинической практике, особенно они незаменимы в специфической терапии таких редких инфекций, как бартонеллез, бруцеллез, криптоспоридиоз, муковисцидоз, токсоплазмоз, туляремия, туберкулез, сибирская язва, холера, чума и др.

Часть I. Макролиды

Макролиды представляют собой класс антибиотиков, которые содержат в молекуле макроциклическое лактонное кольцо, связанное с углеводными остатками аминосахаров. В зависимости от числа атомов углерода, составляющих кольцо, выделяют 14-членные, 15-членные и 16-членные макролиды. Из всех существующих антибиотиков, макролиды зарекомендовали себя как высокоэффективные и наиболее безопасные химиотерапевтические средства. Макролиды делятся на две группы: природные и полусинтетические.

Антимикробный эффект макролидов обусловлен нарушением синтеза белка на рибосомах микробной клетки. Макролиды обратимо связываются с различными доменами каталитического пептил-трансферазного центра 50S-субъединицы рибосом и ингибируют процессы транслокации и транспептидации пептидов, что приводит к прекращению сборки белковой молекулы и замедляет способность микроорганизмов к делению, размножению. В зависимости от вида микроорганизма и концентрации препарата оказывают дозозависимый эффект, проявляя при этом бактериостатическое действие, в больших дозах и на некоторые штаммы микроорганизмов – бактерицидное. Антимикробный спектр действия весьма близок к группе природных пенициллинов.

Макролиды обладают липофильными свойствами, быстро всасываются в ЖКТ, создают высокие тканевые и внутриклеточные концентрации, распределяясь во многих тканях и секретах, плохо задерживаются во внеклеточных жидкостях, не проникают через ГЭБ. Их действие проявляется в основном на стадии размножения. Они высокоэффективны только в отношении активно делящихся микроорганизмов, поэтому хорошо зарекомендовали себя при лечении острого периода заболевания и малоактивны или практически не оказывают действия на вялотекущие процессы.

Обладают повышенной активностью в отношении грам «+» кокков и внутриклеточных возбудителей (хламидий, микоплазм, легионелл), подавляют развитие грамотрицательных кокков, палочки дифтерии, возбудителей бруцеллеза, амебной дизентерии. На грам «-» микроорганизмы семейства Enterobacteriaceae P. aeruginosa и грам «-» анаэробы резистентны. Псевдомонады и ацинетобактеры обладают природной устойчивостью ко всем макролидам. Резистентность микроорганизмов к этой группе препаратов связана с изменением структуры рецепторов на 50S-субъединицах рибосом, что приводит к нарушению связывания антибиотика с рибосомами. У макролидов, линкозамидов и фениколов связывание с 50S-субъединицей рибосом происходит на различных участках, это обусловливает отсутствие перекрестной резистентности. Особенностью антимикробного действия макролидов является бактериостатическое действие в отношении тех форм бактерий, которые устойчивы к таким широко применяемым группам, как пенициллины, стрептомицины, тетрациклины.

Макролиды применяют при инфекциях нижних дыхательных путей, включая атипичные формы, обострение хронического бронхита и внебольничную пневмонию. Их назначают при инфекциях верхних дыхательных путей (синуситах, отитах, фарингитах, тонзиллитах), инфекциях полости рта, мягких тканей, кожи, инфицированных угрях и урогенитальных инфекциях. Показаниями для их применения является профилактика и лечение микобактериоза, профилактика ревматической лихорадки, эндокардита, с целью эрадикации H. pylori (кларитромицин). Иммуномодулирующие свойства макролидов используют при панбронхонхиолите (кларитромицин, рокситромицин) и муковисцидозе (азитромицин).

Основные побочные эффекты при применении макролидов – желудочно-кишечные нарушения, риск которых не превышает 5–8%. В редких случаях развиваются аллергические реакции 2–3% (кожная сыпь, отечность лица, шеи, стоп, анафилактический шок), реже холестатический гепатит и псевдомембранозный колит. Наименьшая кратность введения макролидов, улучшенные фармакокинетические показатели не требуют коррекции доз при почечной недостаточности и хорошо переносятся больными. Большинство макролидов (особенно эритромицин и кларитромицин) являются мощными ингибиторами цитохрома Р-450 (CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7, CYP1A2), поэтому на фоне их применения нарушается биотрансформация и повышается максимальная концентрация в крови совместно применяемых лекарств. Это особенно важно учитывать при применении Варфарина, Циклоспорина, Теофиллина, Дигоксина, Карбамазепина и др., которые метаболизируются в печени. Их сочетанный прием может вызвать наиболее опасные осложнения (нарушение ритма сердца, удлинение интервала Q-T, развитие ишемии конечностей и гангрены). Не подвергаются окислению цитохромом Р-450 спирамицин и азитромицин. В организме макролиды подвергаются энтерогепатической рециркуляции, экскретируются главным образом с желчью и только 5–10% препарата выводится почками.

Эритромицин (Erytromycinum) продуцируется почвенными актиномицетами (лучистыми грибами), из культуральной жидкости которых и был выделен в 1952 г. Из желудочно-кишечного тракта всасывается хорошо. В кислой среде желудка частично разрушается, поэтому вводить эритромицин следует в таблетках, покрытых кислоторезистентным покрытием, которое растворяется только в кишечнике. Препарат легко проникает в различные ткани, в т.ч. преодолевает плацентарный барьер. В ткани мозга в обычных условиях не поступает. После однократного приема внутрь максимальная концентрация в крови достигается через 2 часа. У эритромицина биодоступность составляет 2–3 часа, поэтому для поддержания терапевтического уровня в крови его следует вводить 4 раза в сутки. Высшие дозы внутрь: разовая – 0,5 г, суточная – 2 г. Выделяется с фекалиями и, частично, с мочой. Эритромицин в таблетках наиболее широко используется для лечения пневмоний, бронхитов различной этиологии, скарлатины, ангины, гнойных отитов, дифтерии, раневых инфекций. Препарат применяют при тяжелом течении инфекционного заболевания, для лечения коклюша, дифтерии. При конъюнктивите новорожденных вводят внутривенно, разовую дозу разводят в 250 мл изотонического раствора натрия хлорида, вводят медленно в течение часа. При гастропарезах эритромицин дозозависимо вызывает стимуляцию моторики желудка, увеличивает амплитуду сокращений привратника и улучшает антрально-дуоденальную координацию. Местно применяют в виде мази и раствора для наружного применения для лечения гнойно-воспалительных заболеваний кожи, инфицированных ран, трофических язв, пролежней и ожогов II-III степени. К эритромицину быстро развивается устойчивость микроорганизмов, препарат малотоксичен и редко вызывает побочные явления. Иногда возникают диспепсические нарушения (тошнота, рвота), аллергические реакции. Значительно снижается биодоступность при приеме эритромицина во время еды или после, т.к. пища уменьшает концентрацию этого антибиотика в крови более чем в 2 раза. Выпускается в тб., покр. обол. 100 и 250 мг; мазь глазная 10 г (в 1 г 10 000 ЕД); мазь для наружного и местного применения 15 мг – 10 тыс. ЕД/г. Суппозитории для детей по 0,05 г и 0,1 г. Порошок для инъекций по 0,05, 0,1 и 0,2 г и гранулы для суспензии по 0,125 г и 0,2 г во флаконах по 5 мл.