Чем "залатать" ЖКТ?

КОГДА БАРЬЕР "ПРОХУДИЛСЯ"

Новое решение старых проблем предлагает профессор Российского национального исследовательского университета им. Н.И. Пирогова, д.м.н. Эмилия Яковенко. Повышенная проницаемость слизистой оболочки желудочно–кишечного тракта (ЖКТ) объявляется основной мишенью в мукопротективной терапии при острых и хронических заболеваниях ЖКТ.

Как известно, ЖКТ обладает собственной мощной защитой от токсических повреждений. Это — гастроинтестинальный слизистый барьер, "вооруженный" целым "арсеналом" средств, в числе которых:

• внутрипросветные бактерии;
• слой слизи;
• эпителиальные клетки;
• активное кровообращение;
• врожденный и приобретенный иммунитет;
• кишечная нервная система.

Однако все биотопы ЖКТ подвержены факторам агрессии (включая бактерии), которые могут проникнуть через нарушенный защитный барьер. Факторам агрессии, в свою очередь, противостоят протективные факторы, имеющие три степени защиты.

Факторы агрессии:

• HCL пепсины;
• желчные кислоты;
• трипсин;
• микроорганизмы (бактерии, вирусы);
• Helicobacter pylori;
• лекарства;
• NaCl;
• эндогенные и экзогенные токсины и цитоксины.

Протективные факторы, 3-й степени

√ Преэпителиальная:

• слой слизи, бикарбонатов;
• простагландины;
• кишечные метаболиты.

√ Эпителиальная:

• апикальные клеточные мембраны и плотные межклеточные контакты, блокирующие пассаж в клетку макромолекул и препятствующие их межклеточному проникновению;
• высокая скорость регенерации эпителия.

√ Постэпителиальная: нормальный кровоток, обеспечивающий фагоцитоз, гуморальные иммунные реакции и другие механизмы защиты, а также функционирование преэпителиального и эпителиального барьеров.

Именно дисбаланс факторов агрессии и защиты приводит к повышенной проницаемости защитного барьера слизистой оболочки ЖКТ. Согласно данным многочисленных зарубежных и отечественных исследований, синдром повышенной эпителиальной проницаемости — ключевое звено патогенеза "функциональных" и органических заболеваний.

Доказано, что при повышении проницаемости слизистой оболочки степень выраженности воспаления и тяжесть ее структурных изменений зависит от факторов агрессии. При воспалении низкой степени активности формируются функциональные заболевания ЖКТ с отсутствием видимых структурных изменений слизистой оболочки. При воспалении высокой степени активности формируются органические заболевания ЖКТ.

Преобладание факторов агрессии над факторами защиты повышает проницаемость эпителиального барьера. Степень выраженности воспаления зависит от факторов агрессии.

Воспаление низкой степени активности (нарушение функции органа — функциональные заболевания ЖКТ):

• функциональная диспепсия, синдром раздраженного кишечника, пищевая аллергия, пищевая интолерантность, дисахаридазная недостаточность, развитие избыточного бактериального роста в тонкой кишке независимо от этиологии.

Воспаление высокой степени активности (повреждение на микро– и макроуровнях — органические заболевания ЖКТ):

• воспалительные и эрозивно-язвенные поражения пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки, энтериты любой этиологии, острые и хронические воспалительные заболевания кишечника, наложение кишечных анастомозов, гипертензионная портальная гастро–энтеро–колонопатия.

Для лечения этих заболеваний агрессивные факторы необходимо устранить, а защитные — усилить. При этом важно помнить, что сочетание функциональных и органических расстройств ЖКТ имеют четверть больных, поскольку у них единый патогенетический механизм. А потому и подход к больным, страдающим данными заболеваниями, нужен единый — направленный на снижение проницаемости гастроинтестинального барьера.

Одного лишь устранения факторов агрессии недостаточно для разрешения воспаления и симптомов диспепсии.

К примеру, в исследованиях H.J. Talley и соавт., а также в других исследованиях не получено подтверждения достоверного уменьшения выраженности клинических проявлений функциональной диспепсии (ФД) в результате эрадикации Helicobacter pylori в течение 12 месяцев после лечения. Показана связь между активностью гастрита и сохранением симптомов ФД. Так, при разрешении или минимальной активности гастрита они купировались у 32% больных, а при персистировании гастрита — всего лишь у 17%. У 58,6 % больных спустя год после эрадикации Helicobacter pylori гистологически подтверждено наличие воспаления слизистой оболочки.

При диагнозе "синдром раздраженного кишечника" (СРК) менее 30% пациентов лечение приносит облегчение, только 10% достигают стойкой ремиссии. Что касается ФД и хронического гастрита — ни один из современных подходов к их лечению не поддержан высококачественными научными доказательствами.

Gerald 3 Holtmann в своей обзорной работе "Несогласующиеся симптомокомплексы, наблюдаемые при функциональных нарушениях желудочно–кишечного тракта в Азии: Рим снова горит?" (2018) подтвердил, что применяемая терапия не позволяет достигать клинической ремиссии у большинства больных: "Вне сомнения, на сегодняшний день пока отсутствуют эффективные методы для полного излечения пациентов с ФНЖКТ, и было бы справедливым сказать, что многие пациенты не получают оптимальных схем терапии.

При более качественном и эффективном лечении можно было бы лучшим образом использовать клинические ресурсы. Однако это требует разработки, изучения и выпуска на рынок доступных для этих пациентов эффективных препаратов.

Одобренные FDA лекарственные средства для лечения ФНЖКТ далеки от идеала, и их превосходство по сравнению с плацебо часто не превышает 10% или, в лучшем случае, 15%; лишь у очень небольшого числа пациентов с помощью лечения удается добиться полного исчезновения симптомов…"

ТРЕБУЮТСЯ НОВЫЕ СТРАТЕГИИ

Современные методы лечения заболеваний ЖКТ включают комплекс мероприятий, направленных на ликвидацию факторов, участвующих в нарушении структуры тесных межклеточных контактов с последующим повышением проницаемости слизистой оболочки. Тем временем назрела необходимость поиска новых методов лечения, направленных на восстановление факторов защиты слизистой оболочки на трех ее структурных уровнях и на всем протяжении ЖКТ. Что особенно важно, т.к. изолированное повышение проницаемости лишь в одном биотопе ЖКТ встречается весьма редко, о чем свидетельствует перекрест патофизиологических механизмов и симптомов их заболеваний.

Как раз эту задачу и призван решить ребамипид (ТН "Ребагит" 100 мг, №30), который действует на трех структурных уровнях защиты на всем протяжении желудочно-кишечного тракта. За счет увеличения синтеза простагландинов в слизистой оболочке ЖКТ он стимулирует восстановление слизистого слоя, способствует нормальной регенерации и "сшивает" нарушенные плотные межклеточные контакты.

После однократного приема внутрь основная часть ребамипида (90%) накапливается в слизистой оболочке желудка, двенадцатиперстной, тонкой и толстой кишки, оказывая топическое воздействие на слизистую оболочку пищеварительного тракта.

Всосавшаяся часть препарата (около 10%) метаболизируется в печени с участием CYP3A4, что резко уменьшает риск взаимодействия с другими препаратами, особенно у коморбидных пациентов.

Большая часть препарата выводится в неизмененном виде с калом, меньшая часть — адсорбируется и выводится с мочой.

В многочисленных рандомизированных исследованиях доказан высокий уровень безопасности — при применении этого препарата отмечается всего 0,5% побочных эффектов, среди которых нет тяжелых и жизнеугрожающих. Даже тройная доза является безопасной, так же как и длительный непрерывный прием в течение года.

Данный лекарственный препарат в патогенетической терапии заболеваний ЖКТ является базисным, и его желательно использовать в клинической практике.

В недавно опубликованном метаанализе оценивалась эффективность гастропротективного препарата "Ребамипид" у пациентов с ФД и органической диспепсией. Данная работа, обобщившая результаты 17 РКИ (2170 пациентов), показала, что терапия ребамипидом была ассоциирована с уменьшением симптомов диспепсии в сравнении с плацебо. В монотерапии ребамипид продемонстрировал эффективность у 64% пациентов. Ребамипид оказался особенно эффективен в купировании таких симптомов, как вздутие, отрыжка, боль и дискомфорт после еды. Лечение ребамипидом превосходит плацебо в улучшении качества жизни.

Мультицентровые двойные слепые контролируемые исследования показали положительное влияние ребамипида в дозе 100 мг 3 раза в день продолжительностью от 4 до 12 недель на скорость и качество рубцевания язв, а также на частоту их рецидива. Это касается язв, ассоциированных с Helicobacter pylori, приемом НПВП и стрессом, а также ран после эндоскопической подслизистой диссекции по поводу аденомы или раннего рака желудка.

По результатам метаанализа (6 РКИ, 611 пациентов) добавление ребамипида к различным схемам эрадикационной терапии повышает частоту эрадикации. Поэтому препарат обоснован в противоязвенной терапии независимо от этиологии поражений гастро-дуоденальной зоны.

Ребамипид эффективен при лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, синдрома раздраженного кишечника (СРК). Показан в составе профилактической терапии при использовании НПВП или низкодозного аспирина, НПВП индуцированных энтеропатий.

По материалам XXVI Российского национального конгресса "Человек и лекарство"

Елена Яковлева