Лекарственные средства для снижения артериального давления

Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии фармфакультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.фарм.н.

Повышение АД может возникать и при снижении депрессорных факторов: эндотелиального релаксирующего (NO), предсердного натрийуретического, калликреин-кининовой системы, депрессорных простагландинов (ПГ I2, ПГ E2) и др. При артериальной гипертензии (АГ) происходит дисбаланс этих систем на тканевом и клеточном уровне. В организме преобладают биологически активные вещества прессорных систем, при низком уровне депрессорных. Антигипертензивными (гипотензивными) называются лекарственные средства, понижающие артериальное давление и применяемые для лечения артериальной гипертензии. Антигипертензивные ЛС действуют на патологически измененные физиологические механизмы регуляции АД и нормализуют одно или несколько звеньев, участвующих в контроле поддержания нормального артериального давления. Наиболее часто для лечения АГ применяются следующие базовые фармакологические группы лекарственных средств: нейротропные средства, действующие на вегетативную нервную систему; влияющие на гуморальную регуляцию сосудистого тонуса; расслабляющие мышечный тонус сосудистой стенки (миотропные) и изменяющие объем циркулирующей крови.

Из препаратов, действующих на вегетативную нервную систему, наиболее часто используют бета-адреноблокаторы. Бета-адреноблокаторы (β-АБ) — большая группа лекарств, различающихся по степени их селективности связывания с β1-адренорецепторами, локализованными в сердце, юкстагломерулярном аппарате почек, тромбоцитах. β-АБ классифицируются на:

1. Неселективные блокаторы β1-, β2-адренорецепторов:

• Пропранолол (Анаприлин, Обзидан).

2. Кардиоселективные блокаторы β1-адренорецепторов:

• Атенолол (Атенолол-Акри, Бетакард, Принорм, Тенормин);
• Бетаксолол (Бетак, Локрен);
• Бисопролол (Арител, Бипрол, Бисогамма, Бисокард);
• Метопролол (Беталок, Беталок-Зок, Карвитол 50/100, Эгилок Ретард);
• Небиволол (Бинелол, Небилет).

3. Блокаторы α1- и β1,2-адренорецепторов:

• Карведилол (Акридилол, Дилатренд, Ведикардол).

Блокируя b-адренорецепторы сердца, они проявляют антиадренергические свойства. Препараты уменьшают силу и частоту сердечных сокращений, уменьшают приток венозной крови к сердцу, тормозят секрецию ренина в почках, за счет ауторегуляторных механизмов понижают тонус сосудов, угнетают СА- и АВ-проводимость и в совокупности всех эффектов понижают артериальное давление. Особенно эффективны при АГ, сопровождающейся тахикардией, аритмиями или стенокардией. При применении этих препаратов уменьшается частота тяжелых осложнений гипертонии — инфаркт миокарда и внезапная смерть.

Для лечения АГ чаще используют кардиоселективные бета-блокаторы длительного действия и обладающие вазодилатирующими свойствами. Наивысшая селективностью к β1-адренорецепторами проявляется у Бисопролола и Небиволола. Селективность наблюдается только при использовании терапевтических доз препаратов и пропадает при использовании в высоких дозах.

Пропранолол высоколипофилен, проникает ГЭБ, плаценту, Т1/2 3–5 ч, однако при курсовом введении его действие удлиняется до 12 ч. Препарат оказывает отрицательное инотропное и хронотропное действие, снижает потребность миокарда в кислороде, снижает систолическое и диастолическое АД как в положении стоя, так и лежа, уменьшают симпатическую стимуляцию тонуса периферических сосудов, понижает артериальное давление. Гипотензивный эффект обусловлен не только снижением сердечного выброса, но торможением высвобождения протеолитического фермента ренина из юкстагломерулярных клеток почек (~60%). Кроме того, гипотензивное действие связывают с угнетающим влиянием на ЦНС и снижением чувствительности барорецепторов каротидного синуса и дуги аорты. Оказывает антиангиальное и антиаритмическое действие, проявляет антитреморный и анксиолитический эффекты. Мембраностабилизирующий эффект Пропранолола обусловлен влиянием на мембраны натриевых и калиевых каналов и в стабилизации содержания ионов калия в миокарде.

Небиволол блокирует β1-адренорецепторы, уменьшает силу сердечных сокращений, снижает, понижая сердечный выброс, и снижает периферическое сопротивление сосудов, усиливая эффект за счет модуляции высвобождения эндотелиального вазодилатирующего фактора (NO). По эффективности антигипертензивного действия, по переносимости и снижению АД 5 мг/сут. Небивалола эквивалентно 50 мг/сут. Атенололу и 80 мг/сут. Телмисартану.

Карведилол обладает вазодилатирующей, антиоксидантной активностью. Препарат в большей степени обратимо блокирует β1,2-, чем α1- адренорецепторы, снижает общее периферическое сопротивление сосудов, уменьшает пред- и постнагрузку на сердце. При его применении возникает длительный фармакологический эффект более 15 ч, наблюдается регрессия гипертрофии левого желудочка и не возникает рефлекторной тахикардии.

При применении препаратов из группы β-адреноблокаторов наблюдаются следующие побочные эффекты: брадикардия, головокружение, слабость, желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота, диарея), бессонница, кожная сыпь и сексуальные дисфункции. Пропранолол, Бетаксолол и другие липофильные b-адреноблокаторы легко проникают через ГЭБ и оказывают влияние на ЦНС. При этом нарушается концентрация внимания, сон, появляются головокружения, заторможенность, чувство усталости, часто возникает депрессия. Это следует учитывать при назначении лицам, работа которых требует повышенного внимания, быстрой двигательной и психической активности, например, водителям транспортных средств, авиадиспетчерам и др.

Неселективные b-адреноблокаторы могут оказывать стимулирующее влияние на сократительную функцию матки за счет влияния на b2-адренорецепторы матки, поэтому не рекомендуются их применение беременным. С блокадой b2-адренорецепторов связано и повышение тонуса бронхов.

ЛС, понижающие активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), понижают тонус гладких мышц резистивных сосудов, уменьшают ОПСС, мало влияя на величину МО и ЧСС. Препараты этой группы ослабляют периферическую симпатическую активность, уменьшают секрецию альдостерона, повышают натрийурез и снижают отеки. Не изменяя липидный состав плазмы крови, оказывают протективное действие на сосуды (устраняют эндотелиальную дисфункцию, повышают эластичность, снимают воспаление, понижают агрегацию тромбоцитов). К этой группе относятся препараты, которые нарушают конверсию ангиотензина-I в ангиотензин-II и препятствуют действию ангиотензина-II на ангиотензиновые рецепторы.

Ренин является протеолитическим ферментом (одноцепочечной аспартиловой протеазой, Мм 40 кД), продуцируемый эпителиоидными клетками юкстагломерулярного аппарата почек (ЮГАП), расположенного в области сосудистого полюса (приносящих артериол) почечного клубочка. Активная форма ренина транспортируется к апикальному полюсу гранул, накапливается в гранулах ЮГАП и по почечным лимфатическим сосудам поступает в кровоток. В крови постоянно присутствует неактивный проренин, концентрация которого отражает интенсивность синтеза активного ренина под действием протеолитических стимуляторов. Ренин высвобождается в кровь в ответ на повышение активности β1-адренорецепторов на мембранах клеток ЮГАП, на снижение давления в афферентных артериолах почечных клубочков, на уменьшение содержания ионов натрия и хлора в клубочковом ультрафильтрате, а также при увеличении прессорных простагландинов и гормонов. Секреция ренина и активация РААС происходит при снижении объема циркулирующей крови, почечного кровотока по механизму обратной отрицательной связи. Установлено, что увеличение активности ренина плазмы на 2 единицы приводит к увеличению риска развития инфаркта миокарда на 25%.

В крови ренин взаимодействует с неактивным белком α-глобулином, называемым ангиотензиногеном (гликопротеин). Ангиотензиноген синтезируется в печени, его синтез стимулируется глюкокортикостероидами и эстрогенами и далее поступает в плазму крови и лимфу. Именно ренин, образовавшийся протеолитическим путем, разрывает в молекуле ангиотензиногена пептидную связь, образованную двумя остатками лейцина.

Активация ренина — это начальный этап запуска РААС, а гидролиз молекулы ангиотензиногена становится ключевым в модуляции этой системы. При этом высвобождается ангиотензин I — биологически неактивный декапептид. В эндотелиальных клетках и плазме крови действует другой фермент — депептидилкарбоксипептидаза (киназа II или ангиотензинпревращающий фермент (АПФ)), который удаляет с С-конца ангиотензина I две аминокислоты и превращает его в октапептид. Под действием АПФ последний превращается в мощный сосудосуживающий фактор — ангиотензин-II (АТ II). Под влиянием АТ II возрастает тонус гладких мышц артерий, артериол и вен, повышается венозный возврат крови к сердцу, увеличивается систолический объем, что приводит к повышению артериального давления. Одновременно АТ II повышает продукцию альдостерона в клетках клубочковой зоны коры надпочечников, который увеличивает реабсорбцию натрия и воды и повышает объем циркулирующей крови, что увеличивает артериальное давление.

Фермент АПФ (ангиотензинконвертируемый/АКФ) — металлорганический, содержащий ион цинка (Zn2+), секретируется клетками эндотелия сосудов и прикреплен к клеточной мембране. Действие его проявляется в среде, близкой к нейтральной. Он не отличается высокой специфичностью и наряду с превращениями ангиотензиновых пептидов катализирует расщепление брадикининов, нейрокинина А, нейротензина, энкейфалинов, субстанции Р, некоторых гормонов (люлиберина, АКТГ, β-цепи инсулина). Конверсия АТ I в АТ II в тканях катализируется с участием сериновых протеаз: в основном химаз, катепсина G, тонина и др. Химазы хранятся в виде макромолекулярного комплекса в секреторных гранулах тучных, эндотелиальных и мезенхимальных клеток. В миокарде человека под действием химаз образуется более 90% АТ II, в стенке артерий — до 70% и до 40% — в корковом слое почек. В кровяном русле большая часть АТ II образуется под действием АПФ, локализованного на люминальной поверхности эндотелиальных клеток. Образовавшийся АТ II обнаружен практически во всех тканях, наибольшее его количество имеется в лимфе, плазме крови, легких, почках и в отличие от своего предшественника обладает значительно более выраженной биологической активностью.

Препараты, относящиеся к группе ингибиторов АПФ, различаются по их связыванию с активным центром АПФ на три группы.

1. ЛС, содержащие сульфгидрильную группу (–SH):

• Каптоприл◊ (Капотен, Капофарм, Ацетен);
• Зофеноприл** (Зокардис 7,5; Зокардис 30).

2. ЛС, содержащие карбоксиалкильную группу (–СООR):

• Эналаприл** (Берлиприл, Ренитек, Эднит, Энап, Энам);
• Эналаприлат◊ (Энап Р);
• Лизиноприл◊ (Диротон, Лизигамма, Лизоприл, Синоприл, Ирумед);
• Моэксиприл** (Моэкс 7,5, Моэкс 15);
• Хинаприл** (Аккупро, Квинафар);
• Цилазаприл** (Инхибейс);
• Периндоприл** (Коверекс, Перликор, Престариум);
• Трандолаприл** (Гоптен);
• Рамиприл** (Амприлан, Тритаце, Хартил);
• Спираприл** (Квадроприл);
• Беназеприл** (Лотензин).

3. ЛС, содержащие фосфинильную группу (–ОРО2-R):

• Фозиноприл** (Моноприл, Фозикард).

Примечание: ЛС, обозначенные знаком ◊, являются препаратами прямого действия, а обозначенные знаком ** — пролекарствами.

Продолжение в МА №11/14