Мониторинг качества фармацевтических субстанций

Габидова Альфия Эркировна
Начальник отдела организации государственного контроля производства лекарственных средств Росздравнадзора, к.фарм.н.

На сегодняшний день оценка качества фарм. субстанций на территории РФ осуществляется в рамках:

• государственной регистрации;
• предварительного госконтроля, когда впервые произведенные серии подвергаются экспертизе качества лекарственных средств;
• выборочного госконтроля: в период действия регистрации, когда лекарственные средства находятся в обращении;
• мониторинга качества лекарственных средств, находящихся в обращении на территории субъектов РФ;
• мониторинга ввоза фарм. субстанций на территорию РФ. Он выражается в проверке подлинности и достоверности предоставленных сведений в процессе выдачи лицензии на ввоз.

Перед выпуском в гражданский оборот продукция подвергается оценкам качества, и цифры статистики, полученные за период 2008–2009 гг., неутешительны.

По результатам государственного контроля не соответствуют требованиям качества готовых лекарственных средств – 102 серии (46 ТН), из них активных фарм. субстанций – 10 серий (9 ТН).

По результатам проверки предварительного госконтроля за 9 мес. 2009 г. количество серий, не соответствующих требованиям качества, составляет по готовым лекарственным средствам – 69 серий (36 ТН), из них активных фарм. субстанций – 6 серий (5 ТН).

При выборочном госконтроле выявлены и изъяты из обращения 28 торговых наименований 55 серий.

При мониторинге субъектов 52 серий 24 торговых наименования признаны как не соответствующие международным нормам.

В результате проверки предоставленных сведений для получения лицензии на ввоз изъято из обращения 233 серии фарм. субстанций и 1303 серии готовой продукции.

По принципу происхождения фарм. субстанций, выпуск которых не подтвердился, лидируют такие страны, как Италия, Китай и Индия. В количественном соотношении статистика выглядит таким образом: 141 серия – это фальсифицированные субстанции китайских производителей, 58 – итальянских и 10 серий лекарственных препаратов из фальсифицированных фарм. субстанций низкого происхождения индийских производителей.

В статистике брака по показателям качества фарм. субстанций лидируют посторонние примеси: 18 серий. Не соответствуют стандартам и такие показатели, как описание, потеря в массе при высушивании, подлинность, достаточные органические растворители, количественное содержание, температура плавления, растворимость, цветность, прозрачность и бактериальная детоксичность. Задача специалистов – найти научное обоснование этим фактам, чтобы предприятия-производители в дальнейшем смогли рассматривать проблему качества субстанций по конкретным показателям.

Итак, основными критериями качества фарм. субстанций, на которые следует обратить особое внимание, являются:

• посторонние примеси;
• полиморфизм;
• подлинность;
• изомеризм.

Рассмотрим каждый из них более подробно.

Посторонние примеси – основной критерий доброкачественности ЛС, который определяет отсутствие в них токсичных примесей и/или наличие физиологически неактивных примесей в допустимых стандартами пределах. Источниками недоброкачественности примесей могут быть: плохая очистка исходного сырья, где присутствуют остатки растворений, побочные продукты синтеза, механическое и перекрестное загрязнение, причем последнее может быть обусловлено как неправильным хранением субстанций и готовой продукции, так и упаковкой ЛС.

Важнейшей характеристикой для лекарственных веществ при разработке и создании готовых ЛС является полиморфизм. Фармакопейных методик, которые приписывали бы обязательный контроль полиморфизма, на сегодняшний день нет, но не обращать внимание на данную характеристику качества фарм. субстанций нельзя. Напомним, что полиморфизм – это одно из свойств структуры кристаллических веществ изменяться в зависимости от условий внешней среды. В зависимости от способа производства субстанций или от способа ведения процесса синтеза образуются кристаллы различной формы, отличающиеся друг от друга симметрией, физическими и иногда химическими свойствами. Большинство лекарственных форм независимо от их агрегатного состояния – растворы, таблетки, мази или свечи – производятся из твердых кристаллических веществ.

Основной пример полиморфизма известных лекарственных веществ – парацетамол. Полученный разными производителями он может иметь одинаковую кристаллическую решетку, но отличаться формой кристалла.

Из всех форм оптимальной способностью, например, к прессованию при производстве таблеток, обладают кристаллы кубической формы, что объясняется легкостью перегруппировки частиц для возникновения лучшего контакта и более прочных связей. Полиморфизм и перекристаллизация дают возможность производить субстанции с различными характеристиками. Вероятно, поэтому производители фарм. субстанций на конечной стадии синтеза стали сотрудничать с производителями готовых лекарственных средств по выбору параметров синтеза, которые подходят для конкретного производителя.

Подлинность также считается приоритетной для определения качества фарм. субстанций экспресс-методами. Она показывает, насколько наглядно можно отличить производителей одного и того же вещества в разных условиях синтеза.

Примером ЛС, произведенных из фарм. субстанций, представляющих изомеризм, является аскорбиновая кислота. Л-изомер, входящий в состав аскорбиновой кислоты, является витамином, Д-изомер, напротив, его антагонизмом. Однако анализ брака выявленных серий показывает, что производители по-прежнему не учитывают эти характеристики.

Необходимо помнить, что фармакопейные методы анализа не могут содержать все параметры и характеристики, которые обеспечат доказательство качества, поэтому конечную ответственность за качество продукции несет производитель готовых лекарственных средств. Именно поэтому при выборе активных фарм. субстанций необходимо полностью и всесторонне изучать вопросы производства, включая исходные технологические характеристики продукта.

Для лучшего контроля качества также необходимо изучение стабильности активных фарм. субстанций в различных условиях и в различных формах упаковочных материалов.

ПРОЦЕДУРА РЕГИСТРАЦИИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СУБСТАНЦИЙ В РФ

Астахова Алла Васильевна
Доцент кафедры общей и клинической фармакологии медфакультета РУДН, к.м.н.

По состоянию на 1 сентября 2009 г. лидирующее место занимают активные фарм. субстанции, производимые в Китае, Индии и Италии.

Если прежде регистрация активных фарм. субстанций проходила, когда последняя была уже в работе, то на настоящий момент регистрация активной фарм. субстанции идет параллельно с регистрацией готовой лекарственной формы, что значительно облегчает жизнь производителям и сокращает сроки процедур. Кроме того, планируется введение нового формата регистрационного досье – общего технического документа, где данные будут включены на общую лекарственную форму.

Огромное значение для процедуры регистрации фарм. субстанции имеет предрегистрационная экспертиза, поэтому ее следует рассмотреть особо.

Предрегистрационная экспертиза

Досье → ↓ФГУНЦЭСМП↓ →  РОСЗДРАВНАДЗОР  →  ЭКСПЕРТИЗА  →  РЗ

                 ↑ИЭКЛС + ЭО↑

Итак, изначально собирается регистрационное досье, которое включает в себя всю необходимую документацию по существующим на сегодняшний день требованиям. Затем проводится экспертиза с целью получения экспертного отчета (ЭО), после чего оба документа сдаются в Росздравнадзор, специалисты которого, при необходимости привлекая внешних экспертов, проводят экспертизу документов. После получения всех необходимых данных выдается регистрационное заключение на право регистрации фарм. субстанций.

Научный центр документации и Институт экспертизы качества ЛС проводят экспертизу всей документации, представленной в досье. Проверке подвергаются как сами документы, так и технологический процесс, и теоретическое исследование всех заявленных методик.

После того как проведена теоретическая экспертиза и сняты основные вопросы, вся документация передается в Лабораторный центр, где осуществляется проверка воспроизводимости методик и проводится анализ представленных образцов. В завершение выдается экспертный отчет по данной работе.

Следует напомнить, что досье, подаваемое в любой орган, – в экспертную организацию или Росздравнадзор – это основной документ, с которым работают специалисты. Поэтому если досье составлено грамотно и полноценно, снимается большая часть вопросов.

Новым форматом регистрационного досье является общий технический документ. Его основные задачи:

1. Определение детальных требований к данным о качестве, эффективности и безопасности ЛС.
2. Гармонизация требований, предъявляемых российскими нормами к ЛС, с международными.
3. Унификация структуры досье для развитых стран.
4. Возможность использования стандартной информации в целях международных критериев оценки.

Технический документ состоит из 5 модулей. Наиболее интересными для нас являются 2 и 3, поскольку именно в них имеются данные о субстанции, используемой для производства готовых ЛС.

В модуле 2 мы находим обобщенные сведения сокращенного вида о фармацевтической субстанции, краткие характеристики производства и химической структуры, а также краткую характеристику упаковки.

В модуле 3 представлена более детальная информация о фармацевтической субстанции. Здесь указаны все номенклатурные названия и свойства фармацевтической субстанции, промышленное обоснование выбранного производственного процесса, классификация всех норм и методов анализа, данные о первичной и вторичной упаковке, а также результаты посерийного контроля. Огромное значение уделяется валидации, так как она позволяет оценивать качество данной фарм. субстанции в любой лаборатории.

Ожидаемый результат от введения общего технического документа:

• представление более детальной информации о новых лекарственных средствах;
• увеличение эффективности экспертизы, так как данных будет достаточно для проведения экспертизы;
• снятие административных барьеров при регистрации лекарственных средств;
• возможность взаимодействия с зарубежными коллегами;
• внедрение регистрационной документации в электронном виде.

РОЛЬ ФАРМАКОПЕЙНОЙ ИНСПЕКЦИИ В ОПРЕДЕЛЕНИИ КАЧЕСТВА

Списер Жан-Марк
Руководитель Сети официальных контрольных лабораторий Европейского Директората по качеству медпродукции Совета Европы

Не стоит объяснять, что качественный лекарственный препарат возможен только из качественного исходного продукта. А для этого необходимы непрерывная оптимизация и согласованность действий организаций, отвечающих за контроль качества продукции: лабораторий, рабочей среды, инспекции по выдаче лицензий и агентства по оценке.

Несомненным достижением европейского сообщества является развитое международное сотрудничество с США, Австралией, Латинской Америкой и Россией, в процессе которого происходит обмен информацией, контроль за международным ввозом, регламентируются вопросы качества ЛС. К примеру, в официальной сети лабораторий состоят 85 членов из 34 государств.

Не последнюю роль в определении качества играет фармакопейная инспекция, инструментами которой являются: общие положения и фармакопейные статьи, инспекции по забору и технические документы.

Фармакопейные статьи применимы ко многим препаратам, поэтому необходимы образцы, соответствующие стандартам качества. Обновление фармакопейных статей должно проводиться постоянно; нужно учитывать новые аспекты качества, использовать современные материалы и оптическую ротацию для выявления примеров гармонизации с другими фармакопеями.

Организациями сертификации являются: руководящий комитет, техническая рабочая группа в области химических и растительных веществ, оценщики, инспекции и собственный сертификационный секретариат. Среди основных преимуществ данных организаций: центральная система и гармонизация оценки, возможность внесения изменений в фармакопейные статьи, внесение новых методов и тестирование.

Программа по инспекции включает в себя гармонизацию с европейским законодательством, ответственность производителя ЛС за качество активной субстанции, возможность компетентных органов государства проводить тестирование образцов и повторную инспекцию даже без уведомлений.

Однако, в целом, ситуацию в определении качества ЛС стоит признать неудовлетворительной. Для борьбы с организованной и мелкой преступностью необходимо сотрудничество с национальными международными партнерами, единая база данных по методам и совершенствование рабочей среды. Инспекции должны проводиться компетентными органами, имеющими право забирать образцы. Для выявления фальсификации ЛС необходимо проводить контрольные закупки.

Таким образом, главными принципами для союзников в определении качества должны являться критерий совместного доверия, прозрачность и постоянный обмен данными.

По материалам II Международной конференции «Стандартизация качества ЛС. Гармонизация требований»