Новые подходы в разработке и регистрации лекарственных средств

Что сделано и что предстоит сделать

По словам Дмитрия Рождественского, начальника отдела координации работ в сфере обращения лекарственных препаратов (ЛП) и медицинских изделий Департамента технического регулирования и аккредитации ЕЭК, в 2024-2025 годах одним из основных направлений развития фармрегулирования в ЕАЭС была и остается актуализация регистрационных процедур. Уже утверждены новые требования к регистрации медизделий, помещаемых в упаковку, утверждена новая редакция ОХЛП, одобрены изменения в правилах определения категорий ЛП, а также новые требования к маркировке препаратов.

«Нормативно-правовая база рынка лекарств в ЕАЭС является одной из самых разработанных в Союзе. Количество нормативно-правовых актов уже превысило количество технических регламентов, действующих в отношении лекарственных препаратов. Это накладывает отпечаток на деятельность отделов разработки и регистрации фармкомпаний, а также контрольно-надзорных органов. Набирает обороты и деятельность Экспертного комитета, который выработал уже 333 рекомендации по выбору референтных препаратов и определения той или иной стратегии проведения клинического исследования. При участии Комитета приняты 53 из 84 нормативно-правовых актов Союза», — рассказал он.

Продолжается активная работа по усовершенствованию правил проведения исследований ЛП. В частности, утверждены новые правила для фармацевтической разработки сомато-клеточной и генной терапии. Был обновлен алгоритм выбора референтного препарата для процедуры биовейвера на основе биофармацевтической системы классификации (БСК).

Как отметил эксперт, одной из важных задач на предстоящий год остается и развитие системы надлежащих практик и фармацевтических инспекций. Так, к инспекциям GMP в 2024 году были добавлены GVP- и GCP-инспекции, на очереди — внедрение инспекций GLP и GCP E6 (R2).

Продолжится работа над Фармакопеей и по ряду других направлений.

Сделано немало, но фармкомпаниям для решения оставшихся проблем необходимо время, и оно им предоставлено.

С вступлением в силу новых изменений в процедуру регистрации ЛП завершение переходного периода станет максимально безболезненным. Согласно принятому решению, все компании, начавшие процесс приведения своих препаратов в соответствие до 31 декабря 2025 года, получат дополнительный срок до 3 лет для его завершения в референтном государстве. После этого им будет предоставлено еще 2 года в каждом из государств-признателей для замены национального удостоверения на союзное. На это время продлевается действие национального РУ.

Проблемы ввоза референтных препаратов

Одной из болевых точек по-прежнему остается процедура выбора референтных препаратов для проведения исследований. Особенно это касается зарубежных оригинальных лекарств. Сегодня ввоз на территорию РФ или ЕАЭС незарегистрированных зарубежных препаратов осуществляется на основании Постановления Правительства РФ №853 от 25.06.2024 г.  Фактически доступен ввоз ЛП для проведения КИ, конкретные партии ЛП для экспертизы в целях регистрации, АФС для включения в государственный реестр, а также конкретные партии ЛП для конкретного пациента или контингента пациентов по жизненным показаниям.

Об этом напомнила директор «Statandocs» Екатерина Сорокина.

«Если в качестве референтной для проведения КИ эквивалентности или биоаналогичности выбран зарубежный препарат, то проблем с его ввозом обычно не возникает. Однако если необходимо разрешение на ввоз импортных препаратов для проведения тестов сравнительной кинетики растворения (ТСКР) или конкретных серий референтных препаратов, разработчикам приходится потрудиться. И результат не всегда гарантирован, ведь сегодня действует строгое правило: если референтный или исследуемый препарат поставляется на рынки ЕАЭС, то и закупить его можно только на рынке ЕАЭС. Если же выбранный препарат на рынки ЕАЭС не поставляется, то закупить его можно только на рынках ограниченного перечня референтных стран, в число которых в основном попали недружественные России государства. Получается, что легально ввезти такие препараты из-за рубежа практически невозможно», — подчеркнула эксперт.

С 1 сентября 2024 года вступили в силу изменения в Федеральный закон №61-ФЗ от 12.04.2010 г. «Об обращении лекарственных средств», в соответствии с которыми допускается ввоз на территорию РФ конкретной партии зарегистрированных и (или) незарегистрированных ЛП, предназначенных для разработки ЛП, проведения научных и иных исследований, а также регистрации. Однако эти изменения вступают в противоречие с уже упомянутым ПП №853, а без изменения подзаконнного акта реализация новых вариантов ввоза невозможна.

«В декабре завершена доработка Изменений в Постановление Правительства №853, в которых, в частности, указывается, что ввозить препараты можно и для проведения доклинических исследований. Однако радоваться пока рано, поскольку вопрос пока остается: отнесут регуляторы ТСКР и лабораторные исследования к доклиническим или нет?» — подытожила Е. Сорокина.

У инновационных препаратов нет законодательно закрепленного определения

Создание инновационных продуктов и технологий — общий вектор развития мировой фармацевтической отрасли.

С ними связаны новые возможности терапии и улучшение здравоохранения населения. Однако в России до сих пор нет даже четкого законодательного определения: что же такое «инновационное лекарственное средство»? По мнению директора по работе с партнерами «Р-Фарм» Владимира Андрианова, это серьезное упущение, ведь важно даже не само определение, а как в связи с этим будут формироваться подходы к таким лекарствам.

По словам В. Андрианова, в общемировой практике существуют два пути развития инноваций — первый связан с «внезапным» появлением новых типов препаратов или механизмов действия, которые дают неожиданный впечатляющий эффект, второй предусматривает медленный, поэтапный рост, путем постепенного расширения через замкнутый цикл персонализации, при котором можно формировать программы регуляторной поддержки и помогать «растить» инновационные продукты.

На пути инновационных препаратов встают законодательные, финансовые, производственные, временные барьеры. И на каждом из них разработчики и производители должны рассчитывать на помощь регулятора. Так, для экономии финансовых ресурсов кто-то идет на согласованное с регулятором уменьшение числа пациентов в КИ (при условии сохранения удовлетворительного уровня доказательной силы), применяют различные типы дизайнов КИ. Для снижения производственных издержек некоторые пользуются специальными (сниженными или уточненными) GMP-требованиями для производств инновационных препаратов.

Как показывает общемировая практика, главным ресурсом является именно фактор времени, а сокращение сроков реализации инновационного продукта от идеи до реального воплощения невозможно без тесного взаимодействия с регулятором, начиная от использования суррогатных конечных точек в КИ до сокращения времени рассмотрения самого регистрационного досье. И успех прохождения всех этапов заключен в возможности многократного, очного обсуждения программ 1-3 фаз КИ с регулятором.

«Мировые регуляторы со своей стороны тоже предлагают разные варианты поддержки разработчиков, в том числе консультирование, ускорение процедур, иногда регистрацию на условиях и редко — эксклюзивные условия. Консультации позволяют разработчикам прозрачно управлять рисками и ускоряют время в среднем на 3,2 года. В итоге удается вдвое увеличить число доходящих до регистрации инновационных препаратов», — поясняет В. Андрианов.

Возможность консультирования при регистрации ЛП предусмотрена и в нашем законодательстве. Это диалог с регулятором, возможность условной регистрации, наличие госпитальных исключений, особые условия для орфанных препаратов (зачет данных КИ извне ЕАЭС и литературных данных) и ускоренная регистрация инновационных препаратов (сокращение сроков экспертизы для орфанных ЛП).

Дженерики и процедура биовейвера

Мировой рынок дженериков находится на подъеме, демонстрируя ежегодный рост в стоимостном выражении на уровне 8%, а общемировые продажи воспроизведенных препаратов в 2024 году достигли 4134,6 млрд долларов. Только в США доля дженериков среди всех выписанных врачами препаратов достигла 91%.

 В России аналогичные показатели скромнее. Согласно статистике, за 2023 год рынок дженериков вырос на 3,6% по сравнению с 2022 годом и составил 842,5 млрд руб. в денежном выражении. Такие данные привел директор по управлению качеством «Statandocs» Александр Солодовников.

По его словам, поскольку доклинические исследования для воспроизведенных препаратов не проводятся, самым дорогим этапом по выводу дженериков на рынок являются исследования in vivo.

В случае воспроизведенных и гибридных ЛП следует руководствоваться п. 18  Решения Совета ЕЭК №85 от 03.11.2016 г. «Правил проведения исследования биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза», причем выбор оригинального референтного препарата лежит целиком на заявителе. Учитывая существующие проблемы с выбором и последующим ввозом референтных препаратов, разработчик дженерика может воспользоваться рекомендацией Экспертного комитета по выбору референтного ЛП. Такая альтернатива предусмотрена в разделе 3.2 Главы 15 Решения Совета ЕЭК №89 от 03.11.2016 г. «Об утверждении Правил проведения исследований биологических лекарственных средств Евразийского экономического союза».

При разработке и регистрации дженерика должен быть полностью воссоздан не только состав выбранного референтного препарата по действующему (соль, эфир, энантиомеры и т.д.) и вспомогательным (количественный и качественный состав) веществам, но и сама технология его производства, при этом следует проверить наличие запатентованных методов и технологий: зачастую патентуется не МНН, а сама технология производства молекулы.

Все эти аспекты и требования подводят, по мнению Александра Солодовникова, к необходимости использования концепции фармацевтического качества.

 «В мире используется три уровня оценки качества препарата: качественная оценка идентичности состава (Q1), оценка количественного состава (Q2) и оценка физико-химического подобия в зависимости от лекарственных форм (Q3), — рассказал эксперт. — Самая строгая оценка — по количественному составу действующего вещества (Q2), допускающая отклонения по вспомогательным веществам в том случае, если заявитель обосновывает, что это расхождение не влияет на свойства препарата и не нарушает его биофармацевтические характеристики. Критерии Q1 и Q2 обязательны для любого дженерика. Однако в США, ЕС и ЕАЭС все масштабнее применяется выход на рынок дженериков на основании «расширенного фармацевтического качества», объединяющего все три уровня оценки качества (Q1+Q2+Q3)».

Подтверждение расширенного фармацевтического качества и позволяет вывести препарат на рынок без проведения исследований in vivo.

Для снижения издержек и ускорения регистрации дженериковых и гибридных препаратов законодательством предусмотрена процедура биовейвера, основанного на биофармацевтической классификационной системе (БКС), которая позволяет оценить биоэквивалентность воспроизведенных ЛП без проведения дорогостоящих клинических исследований.

Внесенные в Решение Совета ЕЭК №85 изменения открывают новые перспективы использования этой процедуры. Например, становится возможной регистрация на основе расширенной фармацевтической эквивалентности для простых однофазных лекарственных форм, применяемых местно или наружно. Вместо терапевтической эквивалентности можно будет проводить исследования локальной доступности, а также исследования in vitro или ex vivo вместо исследований in vivo (при соблюдении ряда условий).

По материалам XVIII Конгресса «Разработка и регистрация лекарственных средств»