Антигистаминные ЛС, понижающие секреторную функцию желудка

Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии фармфакультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова

В обычных условиях гистамин находится в организме преимущественно в связанном, неактивном состоянии, его высвобождение возникает при аллергических реакциях немедленного типа и при повреждении клеток кожи, тканей. Введение некоторых препаратов (полиглюкин, морфин, кофеин, йодсодержащие рентгеноконтрастныe и др.) также может спровоцировать либерацию гистамина (от лат. liber – свободный). В желудке гистамин участвует в регуляции секреции соляной кислоты. В центральной и периферической нервной системе, это было установлено недавно, гистамин является универсальным регулятором высвобождения нейромедиаторов.

Важное место среди биологически активных веществ, контролирующих активность париетальных клеток и вырабатывающих соляную кислоту, занимают гистамин, ацетилхолин, гастрин. При приеме пищи в желудке энтерохромаффиноподобными клетками выделяется гистамин, диффундирующий к париетальным (обкладочным) клеткам, ацетилхолин выделяется в синапсах парасимпатической нервной системы, а в G-клетках антрального отдела желудка – гастрин. Усиление желудочной секреции происходит при стимуляции Н2-гистаминовых, М1-, М3-холинорецепторов и гастриновых (холецистокининовых – ССКв) рецепторов. В 1938 г. F.C. McIntosh выдвинул положение, что конечным медиатором образования соляной кислоты в желудке является гистамин, тогда как ацетилхолин и гастрин действуют лишь посредством освобождения гистамина, поэтому главным физиологическим стимулятором считается гистамин. Блокаторы гистаминовых-Н2-рецепторов способны подавлять секрецию соляной кислоты, вызванную не только действием гистамина, но и гастрином, в меньшей степени – ацетилхолином и раздражением блуждающего нерва. В большинстве случаев возникновение пептических язв обусловлено усилением действия агрессивных повреждающих факторов (соляной кислоты, пепсина, пищеварительных ферментов) на слизистые оболочки и понижением резистентных защитных факторов (регенерация эпителия, интенсивное кровоснабжение, выработка слизи, бикарбонатов). Ключевую роль отводят повышению секреции соляной кислоты и усилению активности пепсина. Последний секретируется в виде профермента пепсиногена (неактивная форма) и в очень кислой среде при рН 1,5–2,5 переходит в активную форму – пепсин, при повышении интрагастрального > рН 4,0 становится неактивным. Желудочный сок секретируется клетками желез желудка непрерывно в количестве 2– 3 литров в сутки. Желудочная секреция натощак невелика 5–15 мл/час и в этих условиях образуется сок с нейтральной или щелочной реакцией. Усиленная секреция начинается незадолго до приема пищи и заканчивается через некоторое время. Этот сок обладает сильнокислой реакцией (рН 0,8–1,5) благодаря высокому содержанию HCl. В «активном» соке, помимо соляной кислоты и пепсина, содержится смесь ферментов, желудочная слизь, катионы – Na+, K+,Mg2+ и анионы – HPO42- и SO42-.

Раздражение уже имеющихся язв вызывает спазм мышц желудка и сильный болевой синдром, значительную опасность представляют возникающие при этом внутренние кровотечения. Образование язвы или ее обострение чаще возникают в межпищеварительный период, особенно при значительных перерывах приема пищи, в ночное время, когда нет нейтрализации кислоты продуктами питания. В возникновении язвы немаловажное значение имеют этиологические факторы, которые могут быть подвержены коррекции и устранению. Установлено, что среди курящих людей наклонность к язвообразованию в 2 раза выше, чем у некурящих. Среди курильщиков чаще наблюдаются больные (96%) с перфоративными (прободными) язвами 12-перстной кишки. Курение приводит к гиперфункции и гиперплазии главных и обкладочных клеток слизистой оболочки желудка, подавляет секрецию гидрокарбоната натрия. Стимулированию секреции соляной кислоты способствует употребление столовых вин, тогда как крепкие алкогольные напитки ее угнетают. Главным в ульцерогенном (от лат. ulcerates – изъязвлять) действии алкоголя является нарушение целостности слизистой оболочки, как липофильное вещество, он легко проникает через мембраны и повреждает клетки. Длительный прием внутрь натощак в высоких дозах некоторых лекарственных веществ (ацетилсалициловой кислоты, бутадиона, индометацина и др. противовоспалительных средств, преднизолона и др. глюкокортикостероидов, резерпина) способствуют образованию язвы из-за своего побочного действия. В возникновении язвенной болезни играют роль нервно-психические расстройства, отрицательные эмоции, стрессы, трудности межличностных отношений, некоторые эндокринные заболевания, ССЗ и т.п. Повреждает эпителий слизистой оболочки, нарушает защитный слой слизи, увеличивает секрецию HCl, гастрина – бактерия Helicobacter pylori. Таковы основные факторы развития гастроэнтерологических патологий: язвенной болезни желудка или 12-перстной кишки, симптоматических или стрессовых язв, гиперацидного гастрита, эрозивного рефлюкс-эзофагита, синдрома Золлингера-Эллисона и др. заболеваний.

Регуляция секреции соляной кислоты в париетальных клетках желудка достаточно сложный непрерывный процесс, предполагающий три фазы секреции: психическую, цефалическую и пищеварительную. Первая фаза осуществляется при одной мысли о вкусной здоровой пище, вторая возникает под действием условных рефлексов, в ответ на внешние раздражители (вид, запах, вкус пищи) и третья – в результате поступления пищи, растяжения желудка и выделения гормонов. Действие гистамина опосредуется стимуляцией чувствительных гистаминовых рецепторов – Н1, Н2, Н3 (от первой буквы Histaminum, греч. histos – ткань), который, связываясь разными радикалами, активирует разные подтипы тканевых рецепторов. Возбуждение гистаминовых Н2-рецепторов сопровождается секрецией пищеварительных, слюнных, желудочных, поджелудочных желез и отделением желчи, при блокаде этих рецепторов возникает снижение секреции. Кислото- и пепсинообразующая функция желез осуществляется по принципу насоса, в котором К+ обменивается на Н+, а ион CI− на HCO3−. Важную роль в этом процессе играет протоновый насос Н+/К+-АТФаза, который использует энергию, выделяющуюся при расщеплении АТФ, обеспечивает обмен К+ и транспорт Н+ в полость желудка, где они встречаются с ионами CI−. Гистаминовые рецепторы сопряжены с аденилатциклазой, при этом увеличивается содержание цАМФ, повышается активность карбангидразы и протеинкиназы, участвующих в образовании свободных ионов Н+ и CI−.

При лечении гастроэнтерологических заболеваний, для купирования боли, изжоги, отрыжки используют комплексную фармакотерапию. Больным назначают препараты основных фармакологических групп:

1) антацидные средства, нейтрализующие соляную кислоту;

2) антисекреторные средства, уменьшающие выработку соляной кислоты и понижающие секреторную функцию желудка: Н2-гистаминоблокаторы, холиноблокаторы, синтетические простагландины, ингибиторы «протонной помпы»;

3) гастропротекторные средства, защищающие слизистую оболочку желудка и 12-перстной кишки от механических и химических повреждений;

4) антихеликобактерные средства, вызывающие эрадикацию (уничтожение) бактерии – Helicobacter pylori.

Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов

Гистамин, возбуждая Н1-гистаминовые рецепторы различных органов, приводит к сокращению мышц бронхов, желудочно-кишечного тракта, матки, расширению мелких кровеносных сосудов, а при возбуждении Н2-гистаминовых рецепторов усиливает секрецию желудочного сока и повышает его кислотность. Н2-гистаминовые рецепторы локализуются в железах желудка. Считают, что при язвенной болезни желудка и гиперацидном гастрите (повышенной кислотности) чувствительность Н2-гистаминовых рецепторов резко повышена. Лекарственные средства, блокирующие Н2-гистаминовые рецепторы, конкурируют с гистамином за рецепторы в базолатеральной мембране париетальных клеток и тем самым подавляют чрезмерную секрецию соляной кислоты, уменьшая кислотность желудочного сока, что оказывает благоприятное действие на состояние больных, ускоряет заживление и рубцевание язв. Эта одна из наиболее эффективных и часто применяемых противоязвенных групп препаратов.

Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов различают по поколениям: первое поколение – циметидин (тагомет, нейронорм); второе поколение – ранитидин (гистак, зантак); третье поколение – фамотидин (ульфамид, квамател), низатидин (аксид) и впоследствии были созданы препараты роксатидин, эротидин. Блокаторы Н2-рецепторов оказывают выраженное антисекреторное действие, блокируют влияние гистамина, выделяемого энтерохромаффинными клетками, снижают как базальную (днем, в покое, вне приема пищи) секрецию соляной кислоты, уменьшают выделение кислоты в ночное время, тормозят выработку и активность пепсина. Прием блокатора Н2-рецепторов не нарушает процесс эвакуации из желудка и не влияет на функцию поджелудочной железы.

Первым препаратом, введенным в медицинскую практику, был Циметидин (Cimetidinum). В 1976 г. J.W. Black (Великобритания) за разработку этого препарата получил Нобелевскую премию. Препарат снижает секрецию соляной кислоты на 60%, обладает продолжительностью антисекреторного действия 6–8 часов. При назначении внутрь 3–4 раза в день у больных прекращаются боли и после 4-недельного курса лечения язвы рубцуются. Однако при его применении могут возникать многочисленные побочные эффекты: диарея, аллергические реакции, боли в мышцах, головокружение, депрессия. Препарат ингибирует микросомальные ферменты печени (цитохром Р-450), за счет чего изменяется метаболизм многих лекарственных средств, при их совместном применении. При длительном применении может возникать гепатоксический эффект, антиандрогенное действие, импотенция, подавляется продукция гонадотропных гормонов, стимулируется секреция пролактина, развивается гинекамастия и т.п. Выпускается под торговыми наименованиями: Гистодил, Нейронорм, Тагомет, Циметидин, тб. 0,2 и амп. 10% – 2 мл. В связи с проявлением нежелательных побочных эффектов Циметидин не нашел широкого применения.

Более эффективными оказались препараты следующих поколений.

При применении Ранитидина (Ranitidinum) секреция желудочного сока подавляется более выраженно до 70%, максимальный эффект при приеме внутрь развивается через 1–3 часа, обладает длительным угнетением ночной (до 12 часов) и базальной секреции (до 4 часов). Обычная дозировка 1 тб. (0,15) применяется 2 раза в день, курсовое лечение от 4 до 8 недель. У здоровых добровольцев равноэффективно подавляется секреция HCl при применении Ранитидина в дозе 300 мг, фамотидина 40 мг и превосходят Циметидин (в дозе 800 мг) при измерении 24-часовой рН-метрией. Ранитидин хорошо переносится, редко проявляет побочные эффекты, свойственные Циметидину. Однако необходимо помнить, что при совместном применении с препаратами подвергающихся микросомальному окислению в системе цитохрома Р-450 может происходить увеличение их периода выведения и усиления действия, что влечет увеличение побочных нежелательных проявлений. Основными нежелательными эффектами являются: аллергические реакции (в виде покраснения и зуда), головокружения, сухость во рту, повышение уровня пролактина в сыворотке крови, тошнота, утомляемость и др. Выпускается под торговыми наименованиями: Веро-Ранитидин, Зантак, Зантин, Ранисан, Ранитидин-АКОС, Ранитидин-Акри, в табл. 0,15, 0,3 г; табл. п/об 0,15; 0,5 г в ампульные р-р/д.ин. по 1 мл.

В 1988 г. было синтезировано новое химическое соединение – Ранитидин висмута цитрат (пилорид), который по 0,4 г 2 раза в сутки обладает свойствами подавлять секрецию соляной кислоты и одновременно усиливать защитные свойства слизистой оболочки желудка.

Препарат третьего поколения – Фамотидин (Famotidinum) отличается способностью блокировать желудочную секрецию на 80%, максимальный эффект (внутрь) через 1–3 часа, при парентеральном введении через 30 мин. Длительность угнетения ночной и базальной секреции 10–12 часов. Фамотидин в 10 раз эффективнее Ранитидина, в 50 раз – Циметидина и превосходит Пирензепин по скорости наступления эффекта. Применяется при активной язве 0,04 г (1 табл.) на ночь, поддерживающая доза 0,02 г. Язвы желудка поддаются лечению труднее, медленнее заживают, чем дуоденальные. Фамотидин является эффективным средством для лечения гастродуоденальных кровотечений из острых язв, способствует существенному снижению частоты рецидивов кровотечения и сокращению сроков эпителизации язв. При применении Фамотидина боли ослабевают через 4–5 дней, исчезают на 10–11 день, через 4 недели от начала лечения рубцуется язва у 70–80% больных, а через 6 недель частота заживления составляет >90%. У Фамотидина побочные эффекты выражены слабо и крайне редки – 1–2%: тошнота, рвота, сухость во рту, потеря аппетита, головная боль, при внутривенном введении – брадикардия, тахикардия, гипотензия и др. Торговые наименования: Квамател, Фамосан, Фамотидин, Ульфамид. Выпускается в тб. по 0,02 и 0,04 г и 0,02 г лиофилизированный порошок в амп. и фл.

Другие препараты этой группы в нашей стране не зарегистрированы и не применяются. Ограничением к применению блокаторов Н2-рецепторов гистамина является недостаточность функции почек и заболевания печени. Прекращают прием гистаминоблокаторов, постепенно уменьшая дозу. При их резкой отмене возникает синдром «отмены» или «рикошета», который приводит к рецидиву (обострению) язвенной болезни. Поэтому после длительного лечения назначают поддерживающую терапию этими препаратами. Как правило, у 70–80% пациентов язва 12-перстной кишки рубцуется через 4–5 недель, а через 8 недель у 87–94% – язва желудка, что значительно уменьшает потребность в хирургическом вмешательстве.