Антикоагулянты, действующие на процесс тромбообразования

Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии образовательного департамента Института фармации и трансляционной медицины Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.фарм.н.

ИЗБИРАТЕЛЬНЫЕ ПРЯМЫЕ ИНГИБИТОРЫ ТРОМБИНА

Дабигатрана этексилата мезилат (Прадакса), зарегистрированный в России в 2010 г., является пролекарством, не обладающим фармакологической активностью, относится к низкомолекулярным антикоагулянтам.

После приема внутрь Дабигатрана этексилат быстро всасывается в ЖКТ и путем гидролиза, катализируемого эстеразами, в печени и плазме крови превращается в активную форму дабигатран. Прадакса является сильным конкурентным обратимым прямым ингибитором тромбина. Тромбин (сериновая протеаза) в процессе коагуляции превращает фибриноген в фибрин, поэтому угнетение активности тромбина препятствует образованию тромба. Препарат оказывает ингибирующее воздействие не только на свободный тромбин, но и на тромбин, связанный с фибриновым сгустком. В результате активное состояние тромбина подавляется, возникает предотвращение появления тромбов и снижается активированным тромбином агрегация тромбоцитов. Установлена прямая корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и выраженностью антикоагулянтного эффекта — удлиняет показатели свертывания: тромбопластиновое время и тромбиновое время. Прадакса чаще всего применяется в общей хирургии для лечения тромбозных состояний различного генеза, а также в целях профилактики тромбозных и тромбоэмболических патологий и прединсультных состояний.

Прадакса (капсулы 75, 110 и 150 мг) применяют внутрь по 2 капсулы 1–2 раза в сутки, запивают небольшим количеством воды. Терапия длится в зависимости от состояния больного, в некоторых случаях пожизненно. Применение дабигатрана облегчает течение острых форм патологий, снижает воспаление и боли.

Безопасность применения антикоагулянтной терапии определяется наличием антидотов, быстро и эффективно устраняющих геморрагические осложнения. В 2015 г. на фармацевтическом рынке появился специфический антидот Идаруцизумаб (Праксбайнд/Praxbind), который значительно увеличивает безопасность применения прямого антикоагулянта Дабигатрана. Это первый специфический нейтрализующий агент для пероральных антикоагулянтов, не антагонистов витамина К, каким является варфарин. При введении препарата немедленно прекращается антикоагулянтное действие Дабигатрана. Прямой антидот Дабигатрана этексилат приводит к быстрой и полной нейтрализации эффекта последнего (у 89% пациентов) и сохраняет свой эффект от 12 до 24 час. после применения. Идаруцизумаб разработан для купирования эффектов Дабигатрана, представляет собой гуманизированный фрагмент антител, который специфично связывается с его молекулами и нейтрализует его антикоагулянтный эффект. Он не оказывает влияния на каскад коагуляции и в течение 4 час. полностью устраняет антикоагулянтный эффект Дабигатрана у 89% пациентов. Препарат зарегистрирован в Европейском союзе, в США препарат возведен в статус орфанного препарата. Основными зарегистрированными побочными эффектами при введении этого антидота были головная боль, запор, лихорадка и пневмония.

Бивалирудин (Ангиокс) содержит избирательный, обратимый и прямой ингибитор тромбина, который связывается с каталитическим участком тромбина, а также с анион-связывающим участком как свободного, так и связанного со сгустком фибрина тромбином.

Действует только на тромбин. Связывание Бивалирудина с тромбином подавляет активность последнего и устраняет его действие. Тромбин медленно расщепляет Бивалирудин, что приводит к восстановлению функции активного участка тромбина, поэтому этот процесс является обратимым. При применении препарат оказывает дозозависимый антикоагуляционный эффект и в зависимости от его концентрации увеличивается активированное частичное протромбиновое время и протромбиновое время. Бивалирудин быстро распределяется между плазмой крови и межклеточной жидкостью. Антикоагуляционный эффект при в/в введении проявляется уже через несколько минут.

Выпускается Бивалирудин трифторацетат в форме лиофилизата для приготовления раствора для в/в по 250 мг во флаконах. Разводят перед употреблением 5 мл стерильной очищенной воды, раствор вводят в/в струйно или капельно.

Важно! При применении препарата могут возникать незначительные и значительные кровотечения, аллергические реакции, нечасто тошнота, одышка, гематурия, головная боль, боль в груди. Противопоказанием служит детский и подростковый возраст до 18 лет, беременность и период лактации (грудного вскармливания). Антидота в отношении Бивалирудина не существует, эффект быстро исчезает, т.к. период полувыведения составляет T½ = 35–40 мин.

ГЕПАРИНОИДЫ

Сульфатированные гликозаминогликаны, родственные по структуре гепаринам, усиливают ингибирующее действие антитромбина III на факторы свертывания крови. По многим важным характеристикам гепариноиды отличаются от гепарина и низкомолекулярных гепаринов, поэтому их выделяют в особую группу.

Сулодексид (Ангиофлюкс, Вессел Дуэ Ф) — препарат полностью натуральный, получается по оригинальной технологии из слизистой оболочки тонкого кишечника свиней путем экстракции. Активное вещество сулодексид состоит из смеси гепариноида — гепаран сульфата (80%) и дерматан сульфата (20%). Это естественная смесь гликозаминогликанов, низкомолекулярная гепариноподобная фракция, молекулярная масса препарата составляет 8000 Дальтон. Сулодексид в большей степени снижает активность фактора Ха, мало влияя на активность протромбина, повышает фибринолитическую активность, обладает гиполипидемическими свойствами. Препарат обладает высочайшей степенью тропности к эндотелию сосудов, 90% его абсорбируется именно там, оказывая ангиопротективное действие и защищая эндотелий сосудов от повреждения. Сулодексид оказывает антитромбический, антиадгезивный и антикоагулянтный эффект. Комплексное воздействие на организм позволяет быстро устранить острую симптоматику заболевания, подавляет активированный процесс фактора Х, снижает уровень фибриногена в плазме и усиливает процесс синтеза простациклина, оказывая антиагрегантный эффект.

Существуют лекарственные формы препарата как для парентерального (в/в и в/м) введения, так и для приема внутрь. Сулодексид выпускается в капсулах (№50), содержащих 250 LRU (липопротеинлипазных единиц) и в виде растворе для инъекций (ампулы 2 мл раствора д/инъекций 600 LRU).

ГЕПАРИНОИДЫ МУКОПОЛИСАХАРИДЫ

К ним относятся препараты в виде эмульсионной мази для наружного применения — Гепариноид Зентива (200 МЕ/г, туба 30 г) и Гепариноид Лечива (100 МЕ/г, туба 30 г), применяемые наружно, обладают противоэкссудативным действием, а также противовоспалительным, антитромботическим и противосвертывающей активностью, т.к. снижают свертываемость крови непосредственно на участке воспаления. Назначают мазь при тромбофлебитах и флебитах поверхностных вен различного происхождения, в т.ч. при венозной недостаточности, а также при варикозном расширении, осложненном трофическими нарушениями. Препараты эффективны при геморрое, кроме острой стадии, когда имеется кровотечение. Препарат эффективен для терапии осложнений местного характера после проведения так называемого флебосклерозирующего лечения, а также назначают как средство для смягчения участка кожных покровов, на котором расположен гипертрофический рубец. Мазь назначают при гематомах, при ушибах мягких тканей, при тендовагинитах, при посттравматическом отеке, кроме того, при растяжении сухожилий.

Антитромбин III, основной плазменный белковый фактор, синтезируется в основном в сосудистом эндотелии и клетках печени. При длительном применении прямых антикоагулянтов увеличивается потребление антитромбина III, вследствие чего его концентрация в крови заметно снижается. Это уменьшает эффективность проводимой фармакотерапии. В таких случаях вводят препарат Антитромбина III человеческого, который оказывает основное антикоагуляционное действие на процессы свертывания крови. Препарат необходим для проявления антикоагулянтного действия гепарина, низкомолекулярных гепаринов, а также гепариноидов. Выраженный дефицит антитромбина III значительно снижает эффективность действия антикоагулянтов. При наследственной недостаточности антитромбина III также применяют его в качестве заместительной терапии. Выпускается вирусинактивированный концентрат Антитромбина III человеческого, изготовленного только из крови здоровых доноров, в виде лиофилизата для приготовления раствора для инфузий 500 МЕ и 1000 МЕ во флаконах с растворителем (10 и 20 мл стерильная вода для инъекций) и с набором вливаний. 1 ME антитромбина III соответствует активности антитромбина III в 1 мл свежей нормальной плазмы человека. Готовят раствор ex tempore и незамедлительно вводят внутривенно, При совместном применении прямых антикоагулянтов с антитромбином III возникает синергизм, и это действие усиливается.

ГИРУДОТЕРАПИЯ И ДРУГИЕ ПРЕПАРАТЫ

Гирудотерапия одно из древнейших направлений в медицине, о ней было известно еще в древние века расцвета Египта, Греции и Индии. Упоминания о лечении пиявками встречаются в трактатах Гиппократа, Авиценны. Секрет пиявки заключается в свойствах биологически активных веществ, входящих в секрет слюны, которые обладают антикоагулянтным, тромболитическим, гипотензивным действием, проявляют репаративное, иммуностимулирующее и антигипоксическое воздействие, снижают уровень холестерина и триглицеридов в крови, обеспечивая регресс атероматозных бляшек, и др.

Гирудин, обнаруженный в слюнных железах медицинской пиявки (Hirudo medicinalis), представляет собой полипептид с молекулярной массой 7 кД, состоит из 65 аминокислотных остатков. Гирудин, как и гепарин, относится к антикоагулянтам, действующим непосредственно в крови, но в отличие от него является высокоспецифичным прямым ингибитором тромбина. Гирудин селективно связывается с тромбином, образуя неактивный прочный нековалентный стехиометрический комплекс, который вызывает необратимое ингибирование гемокоагуляции без участия антитромбина III. В отличие от гепарина, рекомбинантный гирудин обладает способностью ингибировать тромбин, связанный с тромбом, и, таким образом, задерживает рост тромба. Гирудин повышает антикоагуляционный потенциал крови, препятствует реакции высвобождения и агрегации тромбоцитов, ингибирует связывание тромбина кровяными пластинками. Гирудин не взаимодействует с фактором 4 тромбоцитов и поэтому не вызывает тромбоцитопению. Гирудин блокирует тромбообразования как в крупных, так и в мелких сосудах, удлиняет время свертывания крови, протромбиновое время.

Для клинического применения получен рекомбинантный препарат гирудина — Лепирудин (Рефлюдан), который рекомендуют использовать в/в для профилактики возможных тромбоэмболических осложнений при тромбоцитопении, вызванной гепарином. Представляет собой полипептид, прочно связывается с активным центром тромбина и с ферментом, связанным с фибриновым сгустком. Вводят в/в струйно под контролем активированного частичного протромбинового времени, которое должно быть в 1,5–2,5 раза выше контрольного. Т½ составляет примерно 1–2 часа. Применяют с осторожностью, поскольку он может накапливаться, приводить к кровотечениям.

Медицинская пиявка — паразит, разновидность кольчатых червей, питается кровью. Для медицинских целей хранятся в свежей воде в глубоком сосуде, закрытом мешковиной. Пиявки плохо переносят холод, поэтому в холодную погоду их держат в теплом месте. Перед употреблением пиявок не кормят, тщательно прочищают им хоботки, во избежание заноса инфекции. Пиявки ставятся на специальные биологически активные (акупунктурные) точки, благодаря чему рефлекторно улучшается кровоток, возникают тромболитический и бактерицидный эффекты. Пиявка выделяет в ранку вещества, которые уничтожают болезнетворные микроорганизмы. Гирудотерапию применяют при тромбофлебите, варикозном расширении вен. Количество пиявок подбирают индивидуально, их устанавливают не на саму вену, а на расстоянии 1–1,5 см от нее. Присосавшись к жертве, голодная пиявка может за один раз выпивать до 15 мл крови, при этом она увеличивается в массе в 7–9 раз. Одновременно ставят несколько пиявок. Для снятия пиявки посыпают натрия хлоридом. Для прекращения последующего кровотечения накладывают давящую повязку.

Натрия цитрат используется только для консервации, стабилизации крови. Цитратный анион связывает ионы кальция (IV плазменный фактор свертывания крови) и делает невозможной гемокоагуляцию (in vitro), нарушается свертываемость крови. Раствор цитрата натрия предварительно добавляют в емкости для забора крови, для ее стабилизации. При этом образуется труднодиссоциирующая соль и, таким образом, ионы кальция выводятся из каскада гемокоагуляции. При введении такой крови больному нарушается не только свертываемость крови, но и другие кальций-зависимые процессы (снижается сосудистый тонус, сократимость миокарда). Для предупреждения осложнений гемотрансфузии таким пациентам вводят небольшое количество раствора кальция хлорида.

Целесообразность применения антикоагулянтной терапии тем или иным препаратом определяется конкретной клинической ситуацией. Все используемые на сегодняшний день лекарственные средства демонстрируют высокую эффективность, но если говорить об удобстве применения, то преимущество остается за новыми оральными антикоагулянтами. Применение антикоагулянтов должно осуществляться только под строгим присмотром медицинского персонала. Назначение этих препаратов оправдано в значительной части наблюдений при низком риске тромбоэмболии и геморрагических осложнений.