Человечество веками искало «разжижитель крови», не зная о тромбах. Сегодня на смену варфарину с его постоянным контролем МНО пришли пероральные антикоагулянты (ПОАК). Разбираемся в механизмах, триаде Вирхова и в том, почему современные препараты меняют фармацевтические протоколы.

Историческая справка

История противосвертывающих препаратов началась задолго до появления современной медицины. Яды змей, пиявки, экстракты растений — люди веками искали способы разжижать кровь, даже не подозревая о существовании тромбов. Первый антикоагулянт человечество также позаимствовало у природы.

В 1916 году в Университете Джона Хопкинса в Балтиморе (США) был открыт гепарин. Студент медицинского факультета Джей Маклин, исследуя липоиды-фосфатиды печени (гепар-фосфатиды) и сердца (куорин), заметил, что они не только не повышают свертываемость крови, а, напротив, проявляют антикоагулянтную активность. Двумя годами позже исследования в этой области продолжил профессор Хауэлл совместно с Холтом. Они провели более детальное изучение этой субстанции и присвоили ей название гепарин (от греческого «гепар» — печень).

В 1937 году группа ученых под руководством Чарльза Беста получила очищенный прямой антикоагулянт гепарин и применила его для предотвращения тромбоза у человека, положив тем самым начало истории антикоагулянтной терапии. Первым же препаратом из класса антикоагулянтов стал дикумарол, запатентованный в 1941 году и впоследствии применяемый как фармакологическое средство. Это соединение было производным кумарина, который, как теперь известно, присутствует во многих растениях.

В течение следующих нескольких лет ученые обнаружили аналогичные антикоагулянтные свойства и у других веществ. В 1948 году под руководством Карла Пауля Линка был синтезирован варфарин, получивший название от аббревиатуры WARF (Wisconsin Alumni Research Foundation). Первоначально он был зарегистрирован в США как яд для грызунов, однако позже стал применяться в антикоагулянтной терапии и долгое время оставался основным лекарственным средством в арсенале врача.

Гонка пероральных антикоагулянтов (ПОАК) началась в начале 2000-х годов с появлением первого прямого ингибитора тромбина — ксимелагатрана. Однако этот препарат не вышел в обращение из-за большого количества побочных эффектов.

Основная концепция — триада Вирхова

Медицинская наука давно сформулировала три основных фактора, способствующих образованию тромбов. Эта концепция получила название «триада Вирхова» в честь немецкого ученого Рудольфа Вирхова. Понимание ее основ крайне важно для профилактики тромботических событий.

Согласно положениям концепции, основными механизмами тромбогенеза являются:

Повреждение эндотелия (воспаление, травма, внутрисосудистые катетеры, стенты, системный воспалительный ответ при травмах и операциях, инфекция/сепсис, гипоксия).
Замедление венозного кровотока (варикозное расширение вен, сдавление вены извне: опухоль, костные отломки, матка при беременности, разрушение клапанного аппарата, гиподинамия, замедление кровотока при хронической сердечной недостаточности, вынужденная иммобилизация).
Гиперкоагуляция (врожденные дефекты, заместительная гормональная терапия, прием оральных контрацептивов, беременность, злокачественные заболевания).

На первый взгляд, любому больному с такими симптомами можно назначать антикоагулянтную терапию. Однако это далеко не так. При назначении лекарственных препаратов врачи оценивают не только степень выраженности симптомов, но и совокупность факторов. В связи с этим возникают сложности при выписке препаратов пациентам и при оказании фармацевтических консультаций в аптеках.

Основные направления терапии ПОАК

Самый частый диагноз, сопровождающийся приемом ПОАК, — фибрилляция предсердий. Европейские клинические рекомендации подтверждают, что ПОАК — самый эффективный способ терапии этого заболевания.

Долгое время в лечении клапанной и неклапанной фибрилляции предсердий использовался варфарин. Появление антагонистов витамина К (АВК) ознаменовало начало эпохи 1.0 в антикоагулянтной терапии. АВК стали жизненно важным инструментом защиты от тромбоэмболических событий. Однако они связаны с серьезными ограничениями: узкий терапевтический диапазон, вариабельная и непредсказуемая фармакокинетика и фармакодинамика, взаимодействие с другими лекарственными препаратами и пищевыми продуктами, необходимость регулярного мониторинга степени антикоагуляции и коррекции дозы, медленное начало и прекращение действия.

Для постоянного контроля рисков тромбоза и кровотечений доза варфарина подбирается индивидуально, а пациент должен постоянно контролировать МНО (международное нормализованное отношение) — лабораторный показатель, определяемый для оценки внешнего пути свертывания крови. Ежегодно в мире выполняется около 800 млн анализов МНО. Нормальные показатели у здоровых людей — 0,8–1,3. При показателях выше 5,0 наблюдается значительный риск кровотечений, а при показателях ниже 0,5 — большой риск тромбообразования. При терапии варфарином целевой уровень МНО определен в пределах 2,0–3,0, хотя в отдельных случаях (например, при наличии искусственного механического клапана сердца или в предоперационный период) может потребоваться более высокий целевой уровень.

С появлением ПОАК началась новая эпоха в профилактике инсультов у пациентов с фибрилляцией предсердий. Такая терапия дает предсказуемый и стабильный антикоагулянтный эффект, характеризуется быстрым началом и окончанием действия, отсутствием пищевых взаимодействий, не требует постоянного лабораторного контроля, демонстрирует эффективность не ниже, а зачастую выше, чем варфарин, а также сопряжена с меньшим риском внутричерепных кровоизлияний (ВЧК).

Еще одно важное показание для ПОАК — профилактика венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) в ортопедии.

В частности, препараты могут назначаться:

для профилактики венозной тромбоэмболии у пациентов, подвергающихся большим ортопедическим вмешательствам на нижних конечностях (ривароксабан);
после ортопедических операций (дабигатран);
после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного суставов (апиксабан).

Кроме того, ПОАК применяются для профилактики, лечения рецидивов и терапии тромбоэмболии легочной артерии и тромбоза глубоких вен. Продолжительность терапии зависит от конкретной клинической ситуации. При этом важно предупредить пациента, что лечение состоит из двух этапов с разными дозировками, поэтому данный факт необходимо учитывать при планировании покупок препаратов в аптеках.

Какой ПОАК выбрать?

Как показывают опросы врачей-специалистов, к антикоагулянтам сегодня предъявляются вполне конкретные требования. Во-первых, это должен быть пероральный препарат с однократным приемом. Во-вторых, желательно, чтобы он имел фиксированную дозу, предсказуемую фармакодинамику, быстрое начало и окончание действия. В-третьих, отсутствие необходимости постоянного контроля параметров коагуляции.

При принятии решения о выборе препарата должны учитываться как предпочтения самого пациента (оригинал или дженерик), так и доказательная база по каждому конкретному препарату, доступность, сложность терапии, соотношение пользы и вреда.

Важно помнить, что замена антикоагулянтов может происходить только в рамках международного непатентованного наименования (МНН).

На сегодняшний день препаратами приоритетного выбора для профилактики инсульта, системных тромбоэмболий и снижения сердечно-сосудистой смертности у пожилых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий являются:

дабигатрана этексилат (150/110 мг 2 раза в день);
ривароксабан (20/15 мг 1 раз в день);
апиксабан (5/2,5 мг 2 раза в день).

При выборе конкретного антикоагулянта до начала лечения необходимо провести оценку функции почек и печени, изучить потенциальные межлекарственные взаимодействия и проинформировать об этом пациента.

По материалам вебинара «Путешествие по дикой природе антикоагулянтов», организованного обучающим порталом IQ Provision

Пигарёва Елена