Лекарственные средства, блокирующие кальциевые каналы (ч.3)

Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии образовательного департамента Института фармации и трансляционной медицины Мультидисциплинарного центра клинических и медицинских исследований Международной школы "Медицина будущего" Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет), к.фарм.н.

Ионы кальция, находясь в клетках мышечных волокон сердца, поддерживают автоматизм работы сердечной мышцы, запуская механизм ее сокращения, поэтому изменение уровня ионов кальция неизбежно приводит к нарушениям в работе сердца.

БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ С ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫМ ДЕЙСТВИЕМ НА СЕРДЦЕ

Селективные блокаторы потенциал–зависимых "медленных" кальциевых каналов L–типа с преимущественным действием на сердце, способны регулировать частоту и силу сердечных сокращений.

Препараты первого поколения по химической классификации относятся к производным: фенилалкиламина (аминовалериановой кислоты) — Верапамил (Изоптин, Финоптин), Верапамил SR (sustained release — замедленное высвобождение) и бензотиазепина — Дилтиазем (Кардил), Дилтиазем SR. Препараты выделяют в отдельную кардиоселективную подгруппу, их не относят к вазоселективным дигидропиридиновым антагонистам кальция.

Верапамил был синтезирован в 1961 г. в результате попыток получить более активный вазодилататор, эффективнее папаверина. В 1963 г. он был разрешен для клинического применения в качестве коронарорасширяющего, антиангинального препарата.

Дилтиазем синтезировали в 1971 г. Начиная с 1990 г. создаются новые препараты, обладающие продолжительным действием и медленным периодом выведения; они имеют высокую тканевую специфичность и вызывают меньше побочных эффектов.

Однако препараты второго поколения: Галлопамил (Прокорум), Фалипамил, Анипамил, Тиапамил (группа Верапамила) и Клентиазем (группа Дилтиазема), а также представитель третьего поколения Эмопамил в Российской Федерации не зарегистрированы.

Механизм действия этой группы препаратов связан с блокадой потенциал–зависимых кальциевых каналов L–типа, расположенных в кардиомиоцитах, в клетках синусового и AV–узлах проводящей системы сердца и гладкомышечных клетках сосудов. Препараты препятствуют проникновению ионизированного кальция из экстрацеллюлярного пространства в мышечные клетки сердца и сосудов. В результате снижается концентрация кальция, уменьшается механическое напряжение в миокарде, снижается автоматизм, замедляется AV–проведение, снижается частота сердечных сокращений. Благодаря антиспастическому действию на стенки коронарных артерий, последние расширяются, увеличивая кровообращение в сердце. Воздействие на периферические артерии и артериолы сводится к снижению систолического АД и общего периферического сопротивления. Таким образом, в результате влияния данных препаратов потребность сердечной мышцы в кислороде снижается, а снабжение миокарда питательными веществами и, в первую очередь, кислородом — увеличивается.

Препараты обладают выраженными антиаритмическим и антиангинальным действием, проявляют антигипертензивное действие, кардиопротективный и нефропротективный эффекты, поэтому их успешно применяют в терапии сердечно-сосудистых заболеваний.

• Аритмическое действие проявляется в угнетении фазы спонтанной деполяризации в клетках синусового узла, предсердиях, атриовентрикулярном узле и подавлении автоматизма. При назначении Верапамила и Дилтиазема замедляется проведение волны возбуждения, подавляется автоматизм синусового узла, в одинаковой степени снижается AV–проводимость, замедляется потенциал действия, ослабляется и урежается частота сердечных сокращений, удлиняется интервал QT и абсолютный эффективный рефрактерный период, в течение которого клетки полностью нечувствительны к новым стимулам.

• Антиангинальный эффект обусловлен умеренным расширением артериальных сосудов, замедлением работы сердца, снижением постнагрузки и уменьшением гипоксии миокарда. Нормализуется патологически увеличенный ток ионов кальция внутрь клеток, уменьшая трансмембранный вход Ca²⁺ в кардиомиоциты, что значительно снижает силу сердечных сокращений, его частоту и потребность миокарда в кислороде. Вазодилатация эпикардиальных сосудов устраняет коронароспазм. Отрицательный инотропный эффект у Дилтиазема выражен меньше, чем у Верапамила. Препараты не влияют на тонус большинства вен, поэтому не наблюдается значительного их расширения и не изменяется преднагрузка.

• Антигипертензивное действие связывают с периферической вазодилатацией артерий и артериол, снижением общего периферического сопротивления сосудов и общей циркулирующей крови, что приводит к снижению высокого систолического и диастолическое артериального давления. При приеме Верапамила и Дилтиазема почти не развивается умеренная тахикардия, т.к. препараты обладают прямым отрицательным хронотропным эффектом. Важно! У больных с артериальной гипертензией препараты вызывают регрессию (обратное развитие) гипертрофии левого желудочка. Антигипертензивное действие усиливается нефропротективным эффектом.

• Кардиопротективный эффект препаратов проявляется в снижении работы сердца, уменьшении постнагрузки и потребности миокарда в кислороде, в улучшении диастолической функции миокарда. Повышается приток крови к жизненно важным органам: сердцу, головному мозгу, почкам.

• Нефропротективный эффект обусловлен устранением вазоконстрикции почечных сосудов и повышением почечного кровотока, увеличением почечной скорости клубочковой фильтрации, натрийуреза и, как следствие, возникновением гипотензивного эффекта.

Верапамил и Дилтиазем применяют для купирования пароксизма мерцательной аритмии, для уменьшения частоты желудочковых сокращений в состоянии покоя и при нагрузке (без нарушений ритма). Их назначают при ишемической болезни сердца и разных вариантах гипертонии. Они являются препаратами выбора для лечения стенокардии вазоспастического генеза (стенокардии Принцметала); оказывают эффект при стенокардии напряжения и стенокардии с суправентрикулярными нарушениями ритма.

Дилтиазем занимает промежуточное положение: "Верапамил — Дилтиазем — Нифедипин". Дилтиазем ингибирует вход ионов кальция в фазу деполяризации кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов. В результате торможения медленного деполяризующего потока кальция в клетки возбудимых тканей угнетает формирование потенциала действия и разобщает процесс "возбуждение — сокращение". С Верапамилом он схож тем, что подавляет синусовый узел и атриовентрикулярную проводимость, хотя и в меньшей степени. Подобно Нифедипину, Дилтиазем снижает артериальное давление, но делает это более мягко. Дилтиазем обладает дозозависимым антигипертензивным эффектом при легкой и умеренной артериальной гипертензии.

Препараты редко вызывает постуральную гипотензию и рефлекторную тахикардию. Не изменяют или незначительно уменьшают максимальную ЧСС при нагрузке. После перенесенного инфаркта миокарда назначают пролонгированные формы препаратов в тех случаях, когда противопоказаны бета–адреноблокаторы.

Важно! Использование препаратов может обернуться снижением частоты сердечных сокращений и атриовентрикулярной блокадой. Длительная терапия (8 мес.) не сопровождается развитием толерантности и изменением липидного профиля плазмы. Препараты стараются не назначать, если у пациента диагностированы нарушения AV–проводимости, синдром слабости синусового узла, выраженная сердечная недостаточность и артериальная гипотензия.

Препараты противопоказаны при повреждении функции печени и почек, при остром инфаркте миокарда с застойными явлениями в легких и при повышенной чувствительности к ним. У больных с признаками застоя в легких увеличивается частота сердечно-сосудистых осложнений на 40%. В терапевтических концентрациях препараты расслабляют гладкую мускулатуру коронарных сосудов, не вызывая отрицательного инотропного эффекта. У пациентов с выраженными изменениями миокарда левого желудочка (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, гипертрофическая кардиомиопатия) не изменяют сократимость, конечное диастолическое артериальное давление в левом желудочке и давление заклинивания легочных капилляров.

Основными побочными эффектами этой группы являются: застойная сердечная недостаточность, выраженная брадикардия, приливы крови к лицу и ощущение жара, усталость и слабость, мышечные судороги и аллергические реакции, фотосенсибилизация. Могут возникать периферические отеки (пастозность), тошнота, рвота, запоры, головная боль, головокружение.

Верапамил выпускается в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, 40 и 80 мг; таблеток пролонгированного действия, покрытых оболочкой, 240 мг (Верапамил SR); в ампулах 2 мл — 0,25% раствор для внутривенного введения. Дилтиазем — в форме таблеток, покрытых оболочкой, 30/60/90 мг; таблеток пролонгированного действия, покрытых оболочкой, 120 мг и капсул 180 мг.

Дозы препаратов врач подбирает индивидуально.

При применении необходимо проводить постоянный контроль за функциями сердца, сосудов, следить за пульсом и дыхательной системой. У больных пожилого возраста повышается чувствительность к эффектам этих препаратов, а за счет уменьшения клиренса увеличивается период полувыведения, что требует осторожности при назначении.

Сочетание данных лекарств с тиазидовыми диуретиками усиливает их гипотензивные свойства. При совместном применении с β–блокаторами уменьшается клиренс Метопролола и Пропранолола. При одновременном внутривенном введении с β-блокаторами возникает риск AV–блокады и выраженное угнетение сократимости желудочков, брадикардия и снижение АД. При применении с Ацетилсалициловой кислотой возникает риск кровотечений. При применении Верапамила + Дигоксина повышается уровень сывороточной концентрации вследствие подавления элиминации Дигоксина.

Верапамил блокирует Р–гликопротеид — переносчик, участвующий в почечном и печеночном метаболизме Дигоксина. Концентрация Верапамила повышается при применении его с Хинидином, Амиодароном, Теофиллином, Празозином и усиливается отрицательный инотропный эффект. При применении с Карбамазепином возникает нейротоксический эффект. Верапамил и Дилтиазем при приеме с Циклоспорином, Ранитидином и Вальпроатом натрия повышают концентрацию в плазме крови и токсическое действие этих препаратов вследствие подавления метаболизма с участием цитохрома Р–450. Совместное применение с Циметидином, Эритромицином подавляет метаболизм блокаторов кальциевых каналов в печени и повышает их биодоступность.

Безусловными достоинствами блокаторов кальциевых каналов при лечении сердечно–сосудистых заболеваний являются:

• проявление достаточной терапевтической эффективности у больных с низким уровнем ренина в крови;
• усиление выведение натрия и воды из организма, не вызывая их задержку;
• отсутствие негативного влияния на углеводный и липидный обмен, позволяет назначать больным с сахарным диабетом и гиперлипидемиями;
• благоприятное спазмолитическое влияние на сосуды конечностей при нарушениях периферического кровообращения;
• отсутствие отрицательного влияния на бронхи позволяет применять при заболеваниях с бронхообструктивным синдромом.