В норме мышечные клетки содержат постоянное количество ионов кальция. Ионы кальция выполняют функцию вторичных мессенджеров, обеспечивающих сопряжение времени от возбуждения, приходящего по нервному волокну, до сокращения мышечного волокна как ответного эффекта действия.

Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии образовательного департамента Института фармации и трансляционной медицины Мультидисциплинарного центра клинических и медицинских исследований Международной школы "Медицина будущего" Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет), к.фарм.н.

Ионы кальция, находясь в клетках мышечных волокон сердца, поддерживают автоматизм работы сердечной мышцы, запуская механизм ее сокращения, поэтому изменение уровня ионов кальция неизбежно приводит к нарушениям в работе сердца.

БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ С ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫМ ДЕЙСТВИЕМ НА СЕРДЦЕ

Селективные блокаторы потенциал–зависимых "медленных" кальциевых каналов L–типа с преимущественным действием на сердце, способны регулировать частоту и силу сердечных сокращений.

Препараты первого поколения по химической классификации относятся к производным: фенилалкиламина (аминовалериановой кислоты) — Верапамил (Изоптин, Финоптин), Верапамил SR (sustained release — замедленное высвобождение) и бензотиазепина — Дилтиазем (Кардил), Дилтиазем SR. Препараты выделяют в отдельную кардиоселективную подгруппу, их не относят к вазоселективным дигидропиридиновым антагонистам кальция.

Верапамил был синтезирован в 1961 г. в результате попыток получить более активный вазодилататор, эффективнее папаверина. В 1963 г. он был разрешен для клинического применения в качестве коронарорасширяющего, антиангинального препарата.

Дилтиазем синтезировали в 1971 г. Начиная с 1990 г. создаются новые препараты, обладающие продолжительным действием и медленным периодом выведения; они имеют высокую тканевую специфичность и вызывают меньше побочных эффектов.

Однако препараты второго поколения: Галлопамил (Прокорум), Фалипамил, Анипамил, Тиапамил (группа Верапамила) и Клентиазем (группа Дилтиазема), а также представитель третьего поколения Эмопамил в Российской Федерации не зарегистрированы.

Механизм действия этой группы препаратов связан с блокадой потенциал–зависимых кальциевых каналов L–типа, расположенных в кардиомиоцитах, в клетках синусового и AV–узлах проводящей системы сердца и гладкомышечных клетках сосудов. Препараты препятствуют проникновению ионизированного кальция из экстрацеллюлярного пространства в мышечные клетки сердца и сосудов. В результате снижается концентрация кальция, уменьшается механическое напряжение в миокарде, снижается автоматизм, замедляется AV–проведение, снижается частота сердечных сокращений. Благодаря антиспастическому действию на стенки коронарных артерий, последние расширяются, увеличивая кровообращение в сердце. Воздействие на периферические артерии и артериолы сводится к снижению систолического АД и общего периферического сопротивления. Таким образом, в результате влияния данных препаратов потребность сердечной мышцы в кислороде снижается, а снабжение миокарда питательными веществами и, в первую очередь, кислородом — увеличивается.

Препараты обладают выраженными антиаритмическим и антиангинальным действием, проявляют антигипертензивное действие, кардиопротективный и нефропротективный эффекты, поэтому их успешно применяют в терапии сердечно-сосудистых заболеваний.

Аритмическое действие проявляется в угнетении фазы спонтанной деполяризации в клетках синусового узла, предсердиях, атриовентрикулярном узле и подавлении автоматизма. При назначении Верапамила и Дилтиазема замедляется проведение волны возбуждения, подавляется автоматизм синусового узла, в одинаковой степени снижается AV–проводимость, замедляется потенциал действия, ослабляется и урежается частота сердечных сокращений, удлиняется интервал QT и абсолютный эффективный рефрактерный период, в течение которого клетки полностью нечувствительны к новым стимулам.

Антиангинальный эффект обусловлен умеренным расширением артериальных сосудов, замедлением работы сердца, снижением постнагрузки и уменьшением гипоксии миокарда. Нормализуется патологически увеличенный ток ионов кальция внутрь клеток, уменьшая трансмембранный вход Ca²⁺ в кардиомиоциты, что значительно снижает силу сердечных сокращений, его частоту и потребность миокарда в кислороде. Вазодилатация эпикардиальных сосудов устраняет коронароспазм. Отрицательный инотропный эффект у Дилтиазема выражен меньше, чем у Верапамила. Препараты не влияют на тонус большинства вен, поэтому не наблюдается значительного их расширения и не изменяется преднагрузка.

Антигипертензивное действие связывают с периферической вазодилатацией артерий и артериол, снижением общего периферического сопротивления сосудов и общей циркулирующей крови, что приводит к снижению высокого систолического и диастолическое артериального давления. При приеме Верапамила и Дилтиазема почти не развивается умеренная тахикардия, т.к. препараты обладают прямым отрицательным хронотропным эффектом. Важно! У больных с артериальной гипертензией препараты вызывают регрессию (обратное развитие) гипертрофии левого желудочка. Антигипертензивное действие усиливается нефропротективным эффектом.

Кардиопротективный эффект препаратов проявляется в снижении работы сердца, уменьшении постнагрузки и потребности миокарда в кислороде, в улучшении диастолической функции миокарда. Повышается приток крови к жизненно важным органам: сердцу, головному мозгу, почкам.

Нефропротективный эффект обусловлен устранением вазоконстрикции почечных сосудов и повышением почечного кровотока, увеличением почечной скорости клубочковой фильтрации, натрийуреза и, как следствие, возникновением гипотензивного эффекта.

Верапамил и Дилтиазем применяют для купирования пароксизма мерцательной аритмии, для уменьшения частоты желудочковых сокращений в состоянии покоя и при нагрузке (без нарушений ритма). Их назначают при ишемической болезни сердца и разных вариантах гипертонии. Они являются препаратами выбора для лечения стенокардии вазоспастического генеза (стенокардии Принцметала); оказывают эффект при стенокардии напряжения и стенокардии с суправентрикулярными нарушениями ритма.

Дилтиазем занимает промежуточное положение: "Верапамил — Дилтиазем — Нифедипин". Дилтиазем ингибирует вход ионов кальция в фазу деполяризации кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов. В результате торможения медленного деполяризующего потока кальция в клетки возбудимых тканей угнетает формирование потенциала действия и разобщает процесс "возбуждение — сокращение". С Верапамилом он схож тем, что подавляет синусовый узел и атриовентрикулярную проводимость, хотя и в меньшей степени. Подобно Нифедипину, Дилтиазем снижает артериальное давление, но делает это более мягко. Дилтиазем обладает дозозависимым антигипертензивным эффектом при легкой и умеренной артериальной гипертензии.

Препараты редко вызывает постуральную гипотензию и рефлекторную тахикардию. Не изменяют или незначительно уменьшают максимальную ЧСС при нагрузке. После перенесенного инфаркта миокарда назначают пролонгированные формы препаратов в тех случаях, когда противопоказаны бета–адреноблокаторы.

Важно! Использование препаратов может обернуться снижением частоты сердечных сокращений и атриовентрикулярной блокадой. Длительная терапия (8 мес.) не сопровождается развитием толерантности и изменением липидного профиля плазмы. Препараты стараются не назначать, если у пациента диагностированы нарушения AV–проводимости, синдром слабости синусового узла, выраженная сердечная недостаточность и артериальная гипотензия.

Препараты противопоказаны при повреждении функции печени и почек, при остром инфаркте миокарда с застойными явлениями в легких и при повышенной чувствительности к ним. У больных с признаками застоя в легких увеличивается частота сердечно-сосудистых осложнений на 40%. В терапевтических концентрациях препараты расслабляют гладкую мускулатуру коронарных сосудов, не вызывая отрицательного инотропного эффекта. У пациентов с выраженными изменениями миокарда левого желудочка (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, гипертрофическая кардиомиопатия) не изменяют сократимость, конечное диастолическое артериальное давление в левом желудочке и давление заклинивания легочных капилляров.

Основными побочными эффектами этой группы являются: застойная сердечная недостаточность, выраженная брадикардия, приливы крови к лицу и ощущение жара, усталость и слабость, мышечные судороги и аллергические реакции, фотосенсибилизация. Могут возникать периферические отеки (пастозность), тошнота, рвота, запоры, головная боль, головокружение.

Верапамил выпускается в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, 40 и 80 мг; таблеток пролонгированного действия, покрытых оболочкой, 240 мг (Верапамил SR); в ампулах 2 мл — 0,25% раствор для внутривенного введения. Дилтиазем — в форме таблеток, покрытых оболочкой, 30/60/90 мг; таблеток пролонгированного действия, покрытых оболочкой, 120 мг и капсул 180 мг.

Дозы препаратов врач подбирает индивидуально.

При применении необходимо проводить постоянный контроль за функциями сердца, сосудов, следить за пульсом и дыхательной системой. У больных пожилого возраста повышается чувствительность к эффектам этих препаратов, а за счет уменьшения клиренса увеличивается период полувыведения, что требует осторожности при назначении.

Сочетание данных лекарств с тиазидовыми диуретиками усиливает их гипотензивные свойства. При совместном применении с β–блокаторами уменьшается клиренс Метопролола и Пропранолола. При одновременном внутривенном введении с β-блокаторами возникает риск AV–блокады и выраженное угнетение сократимости желудочков, брадикардия и снижение АД. При применении с Ацетилсалициловой кислотой возникает риск кровотечений. При применении Верапамила + Дигоксина повышается уровень сывороточной концентрации вследствие подавления элиминации Дигоксина.

Верапамил блокирует Р–гликопротеид — переносчик, участвующий в почечном и печеночном метаболизме Дигоксина. Концентрация Верапамила повышается при применении его с Хинидином, Амиодароном, Теофиллином, Празозином и усиливается отрицательный инотропный эффект. При применении с Карбамазепином возникает нейротоксический эффект. Верапамил и Дилтиазем при приеме с Циклоспорином, Ранитидином и Вальпроатом натрия повышают концентрацию в плазме крови и токсическое действие этих препаратов вследствие подавления метаболизма с участием цитохрома Р–450. Совместное применение с Циметидином, Эритромицином подавляет метаболизм блокаторов кальциевых каналов в печени и повышает их биодоступность.

Безусловными достоинствами блокаторов кальциевых каналов при лечении сердечно–сосудистых заболеваний являются:

проявление достаточной терапевтической эффективности у больных с низким уровнем ренина в крови;
усиление выведение натрия и воды из организма, не вызывая их задержку;
отсутствие негативного влияния на углеводный и липидный обмен, позволяет назначать больным с сахарным диабетом и гиперлипидемиями;
благоприятное спазмолитическое влияние на сосуды конечностей при нарушениях периферического кровообращения;
отсутствие отрицательного влияния на бронхи позволяет применять при заболеваниях с бронхообструктивным синдромом.

Преферанская Н.Г.