(Ч. 2) Под влиянием ингибиторов АПФ периферические (резистентные) сосуды расширяются, уменьшается пред- и постнагрузка на сердце, улучшается кровообращение в почках и малом круге кровообращения, устраняются застойные явления на периферии большого круга. Препараты этой группы восстанавливают эластичность сосудов, а при длительном применении уменьшают гипертрофию левого желудочка и увеличивают толерантность к физическим нагрузкам.

Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии фармфакультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.фарм.н.

После введения Каптоприла через 1–3 часа в дозе 12,5 мг активность АПФ понижается на 40%. Гипотензивное действие проявляется через 15–60 мин. после введения внутрь и продолжается 6–12 час. Длительность гипотензивного эффекта зависит от дозы и достигает оптимальных значений в течение нескольких недель. В печени препарат подвергается биотрансформации с образованием дисульфидного димера каптоприла и др. неактивных метаболитов, которые в течение 24 час. вместе с 40% неизменного каптоприла выводятся через почки до 95%.

Пролекарства метаболизируются в печени с образованием активных метаболитов «прилатов», например: Эналаприл в Эналаприлат, Периндоприл в Периндоприлат, Фозиноприл в Фозиноприлат. Активные метаболиты перечисленных препаратов оказывают более сильное и продолжительное фармакологическое действие, а латентный период увеличивается с 30 мин. до 1–2 час. по сравнению с Каптоприлом. Длительность действия этих препаратов зависит от степени связывания с АПФ. После однократного приема 4–8 мг Периндоприла, например, понижение АД наступает через 4–6 час. Антигипертензивный эффект зависит от дозы, максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1 час и увеличивается с образованием активного метаболита через 3–4 часа. При применении препарата в дозе 8 мг ингибирующая активность достигает 95%. Равновесная концентрация в крови достигается через 4 дня. При приеме пролекарств сосудорасширяющее действие возникает через 1–2 часа после введения препарата внутрь, максимальный гипотензивный эффект наблюдается через 3–6 час. и сохраняется 24 час. Активные формы различных ингибиторов АПФ отличаются индексом липофильности, наиболее высокая у Фозиноприлата, что позволяет ему легко проникать во все органы и ткани организма. Фозиноприл/Фозиноприлат подавляет чрезмерную активность РААС не только в сосудистом русле, но также в тканях (сердце, легких, почках и головном мозге). Фозиноприл обладает двойным компенсаторным путем элиминации, он в одинаковой мере выводится с мочой, желчью и при снижении клубочковой фильтрации не изменяет общий клиренс и не кумулируется в организме.

В порядке убывания липофильности ИАПФ располагаются таким образом: Фозиноприл → Трандолаприл → Хинаприл → Рамиприл → Периндоприл → Цилазаприл → Эналаприл → Каптоприл.

К гидрофильным препаратам, которые хорошо растворимы в воде и плохо растворимы в жирах, относят Беназеприл, Лизиноприл. Они плохо связываются с белками крови и стопроцентно выводятся почками.

Считается, что ИАПФ более эффективны при артериальной гипертензии с повышенным уровнем ренина в крови, при застойной сердечной недостаточности 1–3-й степени, при комплексной терапии инфаркта миокарда. Под влиянием ИАПФ периферические (резистентные) сосуды расширяются, уменьшается пред- и постнагрузка на сердце, улучшается кровообращение в почках и малом круге и устраняются застойные явления на периферии большого круга кровообращения, восстанавливают эластичность сосудов.

Важно! Побочные эффекты характерны для всех препаратов данной группы. Наиболее частым проявлением является развитие сухого непродуктивного кашля (в 20% случаев), вследствие накопления активного нанопептида — брадикинина. Могут развиваться кожные высыпания, нейтропения. Возможны приливы крови к лицу, головная боль, головокружение, слабость, сухость во рту, нарушение настроения и сна. При применении Фозиноприла, Рамиприла, Хинаприла наблюдается мышечно–суставная боль, боль в груди, спине, животе и мышечные судороги. Крайне редко при первичном приеме может развиться ангионевротический отек (внезапное нарушение глотания и дыхания, одутловатость лица, губ, рук), требующий отмены препарата и применения комплекса неотложной терапии.

Сартаны

Блокаторы ангиотензиновых рецепторов I типа — препятствуют взаимодействию АТ II со специфическими АТ1-рецепторами различных тканей, локализованных в корковом веществе надпочечников, мозге, сердце, легких, почках, печени, гладкой мускулатуре сосудов и др. органах.

Препараты имеют следующую классификацию:

1. Бифениловые производные тетразола:

Лозартан (Брозаар, Козаар, Лозап, Лориста);
Валсартан (Валсафорс, Валсакор, Диован);
Ирбесартан (Апровель), Кандесартан (Атаканд).

2. Бифениловые нететразольные соединения:

Телмисартан (Микардис, Прайтор);
Олмесартан медоксамил** (Вотум, Кардосал).

3. Небифениловые нететразольные соединения:

Эпросартан (Навитен, Теветен).

Препараты данной группы различаются на конкурентные и неконкурентные, обратимо и необратимо связывающие с ангиотензиновыми рецепторами I типа. Так, Лозартан и Эпросартан являются конкурентными антагонистами АТ II, обратимо и селективно блокирующими данные рецепторы, т.е. эти препараты способны вытеснять АТ II из рецепторного комплекса. Препараты Валсартан, Кандесартан, Телмисартан действуют необратимо и неконкурентно, в этой связи их антигипертензивное действие более продолжительно — в течение 24 час. Аффинитет к АТ1-рецепторам у Олмесартана больше, чем у других препаратов – Лозартана и Кандесартана. При сравнении Олмесартана с Лозартаном, Кандесартаном, Валсартаном и Ирбесартаном было показано, что Олмесартан в стартовой дозе более эффективно снижает АД по сравнению со стартовыми дозами других препаратов. Эти препараты устраняют эффекты АТ II вне зависимости от того, где он образовался, в сосудах под действием АПФ или в тканях (сердце, легких, почках и др.) под действием химаз, протеаз. В результате действия этих препаратов понижается активность РААС, предотвращается неблагоприятное влияние АТ II на сосудистый тонус, снижается повышенное АД, уменьшается общее периферическое сопротивление сосудов, снижается активность симпатической нервной системы и подавляется высвобождение альдостерона. Гипотензивный эффект при длительном лечении сохраняется до 24 час. Показания к применению такие же, как и у ИАПФ. Высокоселективные сартаны уменьшают ОПСС, снижают активность симпатической нервной системы и подавляют высвобождение альдостерона. Сосудорасширяющий эффект носит аддитивный характер за счет торможения действия АТ II и норадреналина. Важно! Существуют два основных противопоказания к назначению препаратов из группы сартанов – беременность и индивидуальная непереносимость компонентов.

КИРЕНЫ

Прямые ингибиторы ренина — появились в результате повышения активности ренина плазмы крови при лечении ингибиторами АПФ или антагонистами АТ II рецепторов. Компенсаторное увеличение плазменной концентрации ренина, возникающее по механизму отрицательной обратной связи, приводит к эффекту «ускользания», т.к. активируется химазный ферментативный путь превращения. По мере повышения плазменной концентрации АТ II увеличивается вероятность повреждения органов-мишеней и возникает риск осложнений сердечно-сосудистых заболеваний. Все это привело к разработке новых препаратов. В середине 80-х гг. был получен первый ингибитор ренина Алискирен (Расилез), который прямо ингибирует активность ренина в плазме крови человека и эффективен при приеме внутрь. Его применение снижает не только образование АТ II, но и АТ I, что в дальнейшем не позволяет образовывать ангиотензиновые пептиды другими путями. При применении препарата наблюдается дозозависимое продолжительное снижение как систолического, так и диастолического АД, включая и ранние утренние часы. Положительные эффекты Алискерена у больных АГ продемонстрированы в различных исследованиях и его применение одобрено в 54 странах мира. Установлена равноценная эффективность Алискерена в дозе 300 мг и ИАПФ Лизиноприла в дозе 10 мг у пожилых пациентов и 20–40 мг — у пациентов с тяжелой артериальной гипертонией. Длительные исследования показали, что препарат превосходит по эффективности тиазидовый диуретик Гидрохлоротиазид и сопоставим с АРА (Лозартаном, Ирбесартаном и Валсартаном). В рандомизированных исследованиях у больных через 12 недель после лечения Алискереном выявили значительное снижение плазменной активности ренина и концентрации альдостерона в моче по сравнению с плацебо. После прекращения лечения эффект последействия сохраняется в течение 2 недель, в этот период не возникает синдрома отмены и повышения активности ренина в плазме крови.

Важно! При применении препарата не отмечено повышения частоты развития сухого кашля, он хорошо переносится, однако наблюдаются диарея и кожная сыпь. Редко возникают ангионевротический отек и изменение показателей крови: снижение уровня гемоглобина и повышение концентрации калия в плазме крови.

БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ L–ТИПА

Антагонисты кальция — препараты блокируют прохождение кальция внутрь клетки, являются конкурентными антагонистами в отношении потенциал зависимых медленных кальциевых каналов L–типа. Кальциевые каналы расположены в гладкомышечных клетках сосудов, миофибриллах и проводящей системе сердца, скелетных мышцах, в бронхиальных мышцах и др. органах, поэтому эта группа препаратов оказывает многочисленные фармакологические эффекты. Наиболее выраженными являются действия: антигипертензивное, антиаритмическое, антиангинальное; слабо выражены эффекты: антиатеросклеротическое, антиагрегантное, бронхолитическое и токолитическое.

Различают их по химической структуре и по действию на сосуды и сердце. В качестве антигипертензивных средств применяют производные 1,4-дигидропиридина, обладающие преимущественно сосудистым эффектом:

Нифедипин (Кордафен, Кордипин, Адалат);
Амлодипин (Норвакс), Исрадипин (Ломир), Лацидипин (Фориден), Фелодипин (Плендил).

Производные 1,4-дигидропиридина обладают выраженным миотропным вазодилатирующим эффектом. Действие этой группы препаратов на стенку периферических сосудов приводит к их дилатации, снижению ОПСС и понижению АД. Иногда возникает незначительное рефлекторное учащение сердечных сокращений. Однако они практически не обладают антиаритмическим эффектом и в меньшей степени блокируют агрегацию тромбоцитов. Нифедипин обладает короткой продолжительностью действия (6–8 час.), что обуславливает его неоднократный прием в течение суток. Продолжительность действия увеличивают за счет применения пролонгированных (ретардных) форм с дозозависимым замедленным высвобождением, обеспечивающих создание постоянного во времени терапевтического эффекта. В последнее время при создании препаратов — антагонистов кальция второго поколения, были использованы новые действующие вещества: Исрадипин, Фелодипин, Амлодипин, Лацидипин, обладающие высокоспецифическим длительным эффектом на сосуды в течение суток (24 час.).

Важно! Побочными эффектами производных 1,4-дигидропиридина являются: покраснение кожи лица и верхней части плечевого пояса, внезапно появляющаяся тахикардия, пастозность (отечность) на лодыжках и голенях, тошнота.

Кардиоселективные антагонисты кальция Верапамил и Дилтиазем в качестве гипотензивных средств используют реже.

Преферанская Н.Г.