Оборудование: решение застарелой "мигрени" фармотрасли

Гандель Виктор Генрихович
Член-корр. Международной академии интеграции науки и бизнеса (МАИНБ), к.фарм.н.

Современная индустрия фармацевтического технологического оборудования (ФТО) совсем не та, что была в прошлом столетии. Фармацевтическая технологическая специализация, которой придерживалось большинство производителей ФТО в мире, постепенно сменилась "мультимодальностью" производственных "пристрастий", другими словами, перешла к "всеядности". Используя собственные и аутсорсинговые проектировочные, инженерные и машиностроительные мощности, индустрия ФТО теперь реализует свои услуги во многих отраслях промышленности: пищевой, молочной, парфюмерно–косметической и т.д. вплоть до авиа-, автомобиле- и судостроения. Широта заказов и потребностей гарантирует сильный производственный потенциал и высокую конкурентоспособность данной отрасли экономики.

Постоянно растущий спрос на дженерики и биосимиляры, совершенствование нормативных рамок и руководств по обеспечению качества, а также необходимость технического перевооружения, внедрения гибкого и интегрированного фармацевтического производства (включая модульное) и, наконец, расширение фармбизнеса в оффшорах, являются ключевыми факторами, способствующими динамическому развитию рынка ФТО.

Наряду с этим в фармпроизводстве произошел резкий рост источников, типов и частоты измерения рабочих параметров производственных операций, при этом масса накапливаемых данных вызвала потребность в реинжиниринге способов управления ими с целью своевременного и всестороннего изучения, понимания текущего и будущего состояния процесса. Отсюда приход в отрасль IT, изменивший ее до неузнаваемости. 

К 2022 г. мировое производство ФТО продемонстрировало внушительный рост, его совокупный доход вырос по сравнению с началом века примерно втрое: в текущем году он достигнет 14,5 млрд. долл. и, по прогнозам, увеличится до 19,7 млрд. к 2028 г. при среднегодовом темпе роста 6,3%.^[1]

Крупнейшие производители ФТО дислоцируются в странах Центральной Европы (Германия, Великобритания, Италия, Швеция), Азии (Китай, Индия, Южная Корея, Япония) и США: их изделия, по мнению экспертов отрасли, близки к идеальным.

Всего в бизнесе ФТО участвуют свыше 5 тыс. фирм — от признанных "грандов" до "малюток" в виде небольших цехов.

Соответствие требованиям GMP, FDA, EMA, другим международным руководящим документам и их страновым аналогам предусмотрено по умолчанию.

Пользуется спросом и ФТО "секонд хенд" (Used Pharmaceutical Processing Mashinery, UPPM) — это бизнес оборудования, которое на 50–70% дешевле нового. Объем его продаж находится в пределах 5 млрд. долл. и также демонстрирует рост.

Все это свидетельствует об одном: фармацевтическое производство не только не отстает от мировой экономики, но эффективно развивается, опережая ее по многим параметрам в интересах потребителей.

"Двадцатка" крупнейших компаний (корпораций с дочерними подразделениями) по охвату рынков и объемам продаж представлена следующими производителями:

GEA Group; Syntegon Technology GmbH;  Bausch+Strobel SE + Co. KG; Körber AG; BOSCH Group (Германия), Acino Pharma AG; SCHOTT Schweiz AG; WAB-GROUP (Швейцария), IMA Group; Bram-Cor SpA; Marchesini Group (Италия), LFA Machines Oxford LTD (Англия), Alfa Laval (Швеция), Azbil Corporation (Azbil Group Telstar) (Япония, фармация 4.0), Pfizer; Abbott Laboratories, Inc.; PerkinElmer Inc.; Thermo Fisher Scientific Inc. (США), ACG; Anchor Mark Pvt Ltd (Индия), Senieer; Shinva Medical Instrument Co., Ltd.; IVEN Pharmatech Engineering Co., Ltd.(Китай).

На пути к новому мышлению при производстве ЛП

До начала известных событий февраля 2022-го доля иностранного оборудования (включая запчасти и комплектующие) в фармотрасли продолжала превышать 80%.^[2] Основная причина — отсутствие настоящей господдержки отечественного машиностроения в части производства ФТО (и не только), его невысокая конкурентоспособность, отсутствие широты спроса. Некоторые крупные фармацевтические производители лекпрепаратов уже весной 2022 г. столкнулись с нехваткой запчастей и трудностями с их поставками, продолжая использовать припасенное ранее.

Параллельный импорт запчастей, не имеющих аналогов или не производимых в России, затруднен из–за нежелания промежуточных закупщиков идти на риск или по причине дороговизны. Международная сертификация производимого в России ФТО с учетом требований безопасности и GMP — большая проблема, и не только по вине разработчика.

Ряд отечественных компаний выпускают отдельные установки, блоки и даже линии, стараясь обеспечить надлежащее качество изделий, однако решить проблему поддержки отечественного фармпрома, особенно в направлении высоких передовых (прорывных) фармтехнологий, которые буквально стоят "на пороге", они пока не в состоянии. Многое здесь зависит от потребителей, не спешащих принять решение о том, что они, собственно, хотели бы (да и с финансами проблемы, если откровенно).

Но не бывает безвыходных положений, особенно для смелых, решительных, компетентных. Речь идет о будущих интегрированных непрерывных фармацевтических технологиях с гибкими автоматизированными производствами, где потребуется иное оборудование (в т.ч. одноразовое), другая приборная база и где ведение процессов будут осуществлять не операторы, а сильный искусственный интеллект и глубокое машинное обучение (преимущественно).

Инновации в фармации долгое время ограничивались в основном исследованиями и разработкой новых АФИ различной природы, при этом структура их преобразования в ЛП с преобладанием периодических технологий хоть и претерпела изменения, но значительными их назвать нельзя из–за консервативности фармотрасли. Непрерывное производство (Continuous Manufacturing, CM), имеющее множество преимуществ перед периодическими процессами, пока не возобладало именно по этой причине.

Классическое фармацевтическое производство, к которому привыкли, традиционно (инерционно) опирается на периодические процессы, разбивая создание препарата на множество отдельных этапов, часто изолированных в пространстве и времени. Две составные части производства лекарств — синтез, выделение и очистка (производство АФИ) и рецептура (производство ЛП) часто расположены в различных географических регионах, нередко — в разных странах, что удлиняет цепочки поставок и увеличивает время транспортировки до недель и даже месяцев. Из каждой серии отбираются пробы, поступающие в соответствующие (часто отдельные) лаборатории для контроля перед межстадийным перемещением материала. Поскольку техрегламент (техинструкция) может включать до 20 и более стадий, процесс производства растягивается на длительное время — бич фармкачества и фармэкоэкономики. Недавняя вспышка всемирного карантина обозначил эту проблему особенно остро.

Сегодня перед нами открывается уникальная перспектива — не "заморачиваться" поисками усовершенствований, «розыском» аналогий и поиском партнеров, а приступить к реинжинирингу отрасли на отечественной базе — исследовательской, материаловедческой, машино- и приборостроительной, в т.ч. IT-индустрии. Не исключена опора на отнюдь не слабые концерны ОПК. Все это внедрять при мощной господдержке с опорой на передовой отечественный фармбизнес (таковой присутствует в лице минимум 20 крупнейших компаний страны с суммарной выручкой в 2022-м около 500 млрд. руб. и конкурентоспособным менеджментом) в формате ГЧП. Российский научный и технологический потенциал вполне это позволяет.

Что надлежит принимать во внимание

Непрерывные технологии разрабатываются как единое целое, сопрягая последовательные этапы (стадии) в целостную систему, которая в парадигме фармпроизводства приводит к совершенно иной производственной стратегии. Объединив разделенные промподразделения (участки, цеха) — АФИ и рецептуру — можно сократить и технологически упростить межстадийное (межэтапное) пространство поставок промежуточных продуктов. Поскольку материалы при этом могут поступать непосредственно на следующий этап, объемные и дорогостоящие складские мощности, предназначенные для хранения подобных продуктов, становятся ненужными (замещаются при необходимости компактными межстадийными участками в чистой зоне), а площадь предприятия существенно сокращается.

Все это "покрывается" стратегическим менеджментом производственных операций (Manufacturing operations management, MOM) — комплексными решениями, обеспечивающими прозрачность технологических процессов. Система позволяет постоянно улучшать производительность операций и рассматривает функционал по управлению производственными процессами (MES – Manufacturing execution system), оперативному планированию производства с оптимизацией (APS — Advanced planning & scheduling) и управлению качеством (QMS — Quality management system) как единое целое.^[3] В результате получаем объединение технологий автоматизации с производственным процессом на основе IT, откуда до ИИ и МО — один шаг (или два).

Указанные новации выводят человека из зон контакта со средой (оборудованием, химвеществами и продуктами — противораковыми, гормонами, антибиотиками, витаминами и пр.), что предохраняет их всех от воздействия друг на друга, т.е. от небезопасных взаимных контактов.

Поскольку мировой фармпром сегодня в целом теряет около 50 млрд. долл. в год из–за общей неэффективности пакетной обработки — будь то нехватка времени, потери при доставке, загрязнения или расходы на отзыв продукции — непрерывное производство может и должно стать потенциальным решением данной проблемы^.[5]

"Непрерывное производство лекарственных субстанций и препаратов" — так называется документ ICH Q13, принятый 16 ноября 2022 г.^[6] и акцептированный 1 марта 2023 г. FDA^[7] как руководство для промышленности с целью поддержки данного направления развития мировой фармотрасли в соответствии с требованиями XXI в. — доступности, эффективности, качества, интернационализации и персонализации.

В документе учтен, обобщен и систематизирован опыт 2009-2020 гг., в течение которых были разработаны и внедрены в производство отдельные непрерывные технологии получения 43 важнейших АФИ (МНН) — от ибупрофена, флуоксетина и тамоксифена до ломустина, линезолида и лесинурада.^[8]

Остановимся на 2-х примерах непрерывного производства: получение АФИ и производство лекформы — таблеток, покрытых оболочкой.

Два года назад Химико–технологический журнал (т. 419 от 01.09.2021) представил разработку динамической интегрированной технологической схемы непрерывного производства ацетилсалициловой кислоты (АСК), включающей двухстадийный проточный синтез и управляемую (направленную) кристаллизацию.^[9] Оптимизация целевого процесса привела к значительному увеличению общей производительности по сравнению с дискретной работой агрегата с одновременным уменьшением расхода реагентов. Подтверждено также влияние ингибирования роста кристаллов на свойства конечного продукта, отраженное в модели растворения экспериментальной ЛФ (капсул) как ускорение элиминации, определяемой размером кристаллов, но не составом ВВ (где критическим фактором остается лишь форма и размер кристаллов, задаваемые системой управления параметрами непрерывного производства АФИ АСК с фокусом на оптимальный с позиций биофармации процесс кристаллизации целевого продукта).

Недавно Международный фармжурнал (т. 642 от 25.07.2023) привел пример полностью интегрированной непрерывной производственной линии прямого прессования и нанесения покрытия на таблетки.^[10] Описана репрезентативная стратегия непрерывного контроля процесса, где из 6113,706 кг исходного сырья получено на выходе 99,2% таблеток, признанных системой управления и контроля соответствующими спецификации (отличный выход!).^[11] 

Технология представляет собой результат совместной разработки группы компаний GEA (один из крупнейших немецких поставщиков технологических решений для фармацевтической, пищевой промышленности, а также широкого спектра других перерабатывающих отраслей) и американской фармацевтической компании MSD. В ее основе — система прямого прессования (Pharma Systems Continuous Direct Compression, CDC-50), сопряженная с устройством для нанесения покрытия ConsiGma™ от GEA в едином технологическом комплексе. Видеоиллюстрацию процесса нанесения покрытий можно наблюдать в интернете по репрезентативной ссылке.

Остается добавить в указанный комплекс предыдущую технологию управляемой кристаллизации АФИ — и промагрегат получения ЛП от входа исходных компонентов до финишной лекформы готов. Это и есть модель интегрированного непрерывного фармпроизводства, позволяющая задавать любые необходимые параметры — от физико–химических свойств создаваемых АФИ до биофармацевтических характеристик готового ЛП и объема партии (серии), определяемой рыночным спросом.

Для проектировщиков и изготовителей здесь широкое поле новаций — от материалов (например, аустенитных низкоуглеродистых сталей, фармполимеров, их аналогов и альтернатив) до конструкций агрегатов, включая форму, размеры, массу, производительность и др. параметры. Здесь главное — система управления, где в качестве примера можно привести технологию т.н. «нейросети малых доз», представленной в Европейском журнале фармации и биофармации (т. 169 от декабря 2021-го).^[12] Это открытый исходный лицензионный код, описывающий разработку цифрового симулятора непрерывного процесса смешивания порошкообразного АФИ (кофеина) и ВВ (декстрозы) в соответствии с принципами технологий анализа процессов (Process Analytical Technologies, PAT) и качеством через дизайн (Quality by Design, QbD).

Количественная оценка осуществлялась с применением аналитической спектроскопии ближнего ИК–диапазона (Фурье-спектроскопии) путем многомерного анализа данных. Система смешивания была представлена моделями теории распределения времени пребывания (Residence Time Distribution, RTD)^[13] и двумя типами рекуррентных нейронных сетей, где связи между элементами образуют направленную последовательность, благодаря чему появляется возможность обрабатывать серии событий во времени как последовательные пространственные цепочки. И модели RTD, и нелинейные авторегрессионные нейронные сети (AR-Net)^[14] продемонстрировали высокую прогностическую способность оценивать качество процесса смешивания низких доз.

Бизнесмен Илон Маск с состоянием на 2023 г. в 246,5 млрд. долл., создавший в 12 лет компьютерную игру Blastar, в которой можно было уничтожать инопланетные корабли, называет IT–пользователей (специалистов) нейросетей в работе с технологическим оборудованием "симбионтами", предрекая их полную взаимосвязь с техникой в недалеком будущем.^[15]

Глобальный тренд прецизионности, компактности, эргономичности, экологичности и экономичности ФТО подтверждает переход к фарминдустрии 4.0 (в т.ч. к персонализации и бизнесу социальной ответственности), а также к обществу 5.0, о чем мы уже упоминали ранее.^[16],176]

Превзойти "грандов" ФТО по основным производственным параметрам и качеству пока невозможно, сравняться — трудно, приблизиться — необходимо. Кооперация в рамках ЕАЭС (целесообразно с привлечением Индии и Китая) — оптимальный путь развития в этом направлении. Сопряжение IT и ФТО — движение в будущее, как и положено провизору.

Начинать надо уже сегодня (а еще лучше, вчера), чтобы через 3–5 лет идти вровень с мировой промышленной фармацией, а не догонять ее постоянно в поте лица.