Инновационные подходы к моделированию при разработке препаратов

Можно ли обойтись без клинических исследований?

Только в I полугодии 2024 года Минздравом РФ было выдано более 250 разрешений на проведение КИ, в каждом из которых принимает участие в среднем 18-24 добровольца, и все они несут риски, связанные с побочными эффектами и другими неблагоприятными воздействиями препарата на организм. В связи с этим в мире наметился тренд на снижение количества КИ и внедрение в практику альтернативных методов исследования (in vitro исследования, in silico моделирование), микродозовые исследования, предполагающих использование крайне низких доз, не вызывающих фармакологического эффекта, а также использование реальных данных Real-World Data (данных из реальной клинической практики). Об этом сообщил генеральный директор ООО «Сайнтифик Комплайнс» Андрей Михайлович Полуянов.

Почти две трети препаратов, проходящих в настоящее время процедуру регистрации, предназначены для перорального приема. По этой причине большинство моделей разработаны для имитации ЖКТ человека, рассказала директор ЦНР ООО «Сайнтифик Комплайнс» Александра Вадимовна Суворова. По ее словам, для имитации ЖКТ человека в мире существует 3 базовые модели — статические (USP Аппараты для растворения), биорелевантные (биорелевантные среды растворения) и самые совершенные на сегодняшний день — динамические (TIM (TNO Gastrointestinal Model), GIS (Gastro Intestinal Simulator), SHIME (Simulator of the Human Intestinal Microbial Ecosystem), SIMGI (SIMulatorGastro-Intestinal).

Наиболее востребованный на сегодня метод — тест сравнительной кинетики растворения (ТСКР), который выступает в качестве регуляторного инструмента для замены исследований биоэквивалентности in vivo на тесты растворения in vitro. Однако он имеет и недостатки, в частности низкую дискриминативность методов в отношении наиболее сложных препаратов (2 и 4 классов БКС), имеющих низкую растворимость, а также не учитывает реальную физиологию ЖКТ.

Для решения этих проблем используют испытания в биорелевантных средах растворения путем имитации различных условий ЖКТ.

Кроме того, существует активно применяющаяся в фармацевтической практике процедура биовейвер для воспроизведенных препаратов, имеющих одинаковый или схожий состав вспомогательных веществ, либо имеющих особенности к отнесению к классу БКС (1 и 3 классов). Главным его преимуществом является существенная экономия средств и времени при прохождении регистрационных процедур.

Одним из важнейших факторов в биофармацевтических разработках является оценка кишечной проницаемости. Особенно это актуально для инновационных препаратов, поскольку позволяет уже на этапе in vitro оценить, как будет происходить адсорбирование изучаемого соединения.

Подходы к таким исследованиям тоже есть разные, но выделяются 2 основных: оценка на основе клеточных культур (Caco-2, MDCK и др.) и с использованием искусственных клеточных мембран (PAMPA, липидные биослои). Первый является наиболее распространенным в регуляторной практике и учитывает активные транспортные процессы и метаболизм, однако требует специального оборудования для культивирования клеток и анализа данных. В свою очередь, модели искусственных мембран отличаются простотой, доступностью и подходят для быстрых скрининговых исследований, особенно на ранних этапах разработки. Однако они не учитывают активные транспортные механизмы или метаболизм.

Что же делать с препаратами, относящимися к 2 и 4 классам БКС, для которых процедура биовевейра неприменима? Выход — в использовании динамических моделей ЖКТ. Одна из таких разработана профессором Мичиганского университета Гордоном Эмидоном, моделирующая три отдела ЖКТ — желудок, отдел толстой кишки и отделтонкого кишечника, решающая основные проблемы статических моделей. Существуют также модели, воспроизводящие процессы в отдельных отделах ЖКТ.

Помимо оценки растворимости и проницаемости, которые можно проводить в рамках динамических моделей, существуют модели, позволяющие производить оценку взаимодействия с кишечной микробиотой.

Однако для динамических моделей ЖКТ неприменимы методы классической математической обработки, которые используются в рамках ТСКР, невозможно оценить факторы сопоставимости препаратов. Как же работать с полученными данными и как их интерпретировать?

Одно из решений — это применение особых методов обработки результатов биомоделирования, например, изучение IVIVC (In Vitro-In Vivo Correlation) и физиологически обоснованного фармакокинетического моделирования (ФОФМ).

Задействование первого более всего целесообразно для таблеток с пролонгированным высвобождением, капсул смодифицированным высвобождением, трансдермальных терапевтических систем, а также препаратов c действующим веществом, относящемся ко II классу по БКС и, в некоторых случаях, для препаратов I класса с модифицированным высвобождением.

Такой подход позволяет существенно сокращать время разработки препаратов, снижать затраты, лучше контролировать качество и прогнозировать in vivo поведение. Кроме того, немаловажна и регуляторная поддержка данного способа. Вместе с тем, для него характерна сложность разработки модели, ограничение по применению, зависимость от качества данных, высокие начальные затраты, и не каждый регулятор принимает данный подход.

В свою очередь, все модели ФОФМ строятся на основе физиологических камер модели, которые имитируют какой-нибудь орган человека. При этом учитывается информация о физико-химических свойствах молекулы, основные физиологические процессы, достигается интеграция in vitro и in vivo данных. Кроме того, ФОФМ принимает во внимание физиологические особенности, поэтому исследования можно проводить для популяции с определенными особенностями. Среди недостатков данного подхода — сложность в разработке самой модели, зависимость результатов от качества входных данных, а также то, что он не является на сегодняшний день признанным регуляторным подходом.

«Для того, чтобы быть уверенным в достоверности полученных данных, модель должна пройти валидацию, — подчеркнул А.М. Полуянов. — Точность в обработке данных — это более половины успеха. Поэтому, выбирая какой-либо из математических методов, мы должны быть уверены в его робастности и точности получаемых данных. А это возможно получить при использовании валидированных моделей. Любая из применяемых моделей должна соответствовать научным данным, обладать робастностью, то есть быть устойчивой к различного рода выбросам. Все это должно позволить внедрять их в регуляторную практику».

Биофармацевтический подход в разработке и регистрации дженериков

При регистрации дженериков разработчик должен продемонстрировать идентичность не только качественного и количественного состава препарата, но и самой технологии производства. Концепция фармацевтического качества позволила внедрить процедуру биовейвера для препаратов 1 и 3 классов БКС, на основе которой можно сделать вывод о биоэквивалентности продукта без проведения дорогостоящих КИ.

Однако существуют такие препараты, для которых четко сформулировать класс БКС невозможно, подчеркнул в своем выступлении Юрий Георгиевич Казаишвили, руководитель группы медицинских исследований ООО «ПРОМОМЕД РУС».

Эксперт напомнил: твердые лекарственные формы с немедленным высвобождением, которые хорошо растворимы и обладают полной или ограниченной абсорбцией (I и III класс по БКС), могут быть зарегистрированы на основе Q1-Q2 + результатов ТСКР (биовейвер).

В ЕАЭС процедура биовейвер применима к большинству истинных растворов системного и местного действия, включая порошки и лиофилизаты для их приготовления, а также к простым однофазным местным лекарственным формам.

«Одним из способов доказательства подобия в рамках расширенного фармацевтического качества является физиологически релевантный тест. Он позволяет на этапе фармацевтической разработки подобрать оптимальные условия технологии производства и производителей вспомогательных веществ, изучить поведение твердых лекарственных форм в условиях, близких к реальным для желудочно-кишечного тракта человека, — подчеркнул Ю.Г. Казаишвили. — Кроме того, ТСКР дополняется научнообоснованным, моделирующим испытанием, в связке с которым можно будет предсказывать с достаточно высокой долей достоверности и выстраивать ту самую корреляцию in vivo / in vitro, растворения, абсорбции и фармакокинетики препарата».

Исследования модифицированных лекарственных форм

Не секрет, что среди новых препаратов большой процент составляют модифицированные. Это такие лекарственные формы, у которых скорость и/или место высвобождения, действующего вещества/веществ отличается от лекарственной формы со стандартным высвобождением при том же пути введения. Данная модификация высвобождения достигается за счет разработки специального состава и/или специальной технологии производства.

По статистике, число соответствующих КИ подобных препаратов постоянно растет. Однако такие регистрационные досье зачастую не проходят регистрацию в регуляторных органах, поскольку эксперты расценивают объем проведенных исследований биоэквивалентности недостаточным.

В связи с этим необходимо заблаговременно и тщательно спланировать Программу клинической разработки, включающую всю совокупность КИ одного и того же исследуемого препарата, вне зависимости от показаний к назначению и лекарственной формы.

Объем таких исследований может отличаться с учетом самого исследуемого препарата — от максимального, если речь идет о препарате с модифицированным высвобождением новых химических соединений, до упрощенной регистрации, если есть ссылка на препарат с модифицированным высвобождением, находящийся на рынке (например, регистрация в качестве воспроизведенного или гибридного препарата).

«При кажущейся простоте есть множество нюансов, которые проистекают из особенностей фармразработки того или иного препарата, — отметила Т.А. Шерина, медицинский директор ООО «ЛАБМГМУ». — Поэтому мы предлагаем универсальный алгоритм: во-первых, необходимо сразу определиться с лекарственной формой, во-вторых, проверить регуляторную среду и наличие новых или измененных рекомендаций ЕЭК, мониторинг официальных СМИ экспертного учреждения с целью изучения дискуссионных или проблемных кейсов, и в-третьих, оценить уже имеющиеся исследования и на этой основе выработать целевой перечень предстоящих исследований».

Как рассказала Т.А. Шерина, целью фармакокинетических исследований является описание механизма контроля высвобождения действующего вещества (при однократном и многократном введении, влиянии пищи, пропорциональности дозы), а их объем для каждой новой лекарственной формы должен быть индивидуальным для оценки механизма высвобождения, которые будут свидетельствовать о том, что оно было модифицировано. Нельзя упускать из виду и непредвиденные характеристики высвобождения, такие как сброс дозы, неконтролируемое высвобождение у пациентов с заболеваниями, сопровождающимися выраженными нарушениями функции желудочно-кишечного тракта, а также с учетом влияния алкоголя.

Эксперт привела общий вариант программы, предполагающий исследование ТСКР (три основные среды + среда контроля качества + спиртовая среда (20% и 40%), клинические исследования биоэквивалентности (для одной дозировки):

• однократное дозирование натощак;
• однократное дозирование после еды;
• многократное дозирование, а также исследования на каждую дозировку.

Но если имеется целая линейка доз, можно ограничиться исследованием крайних вариантов. ТСКР — наиболее важный этап, поскольку к ним предъявляются высокие требования и они дают информацию о самом исследовании биоэквивалентности.

Для того, чтобы оптимизировать число исследований и сократить сроки регистрации, исследование биоэквивалентности можно проводить параллельно с другими испытаниями, использовать данные собственных отчетов из досье производителя и подавать досье на регистрацию с частично проведенными исследованиями на биоэквивалентность. Значительно упростит процедуру регистрации предоставление программы исследований в составе пакета документов на получение РКИ.

Как выбирать физиологически релевантные тесты in vitro

В арсенале разработчиков лекарственных препаратов находятся различные виды in vitro тестов. Какие же из них следует выбрать, чтобы предсказать биоэквивалентность?

С учетом российских реалий эксперты рекомендуют в дополнение к классической модели исследования выбрать еще одну дополнительную модель in vitro вместо того, чтобы идти по пути КИ с набором добровольцев, такое мнение высказал генеральный директор Центра фармацевтической аналитики Игорь Валентинович Шохин. По его словам, более перспективным видится переход от классов к подклассам в БКС. Однако на этом пути существует ряд дискуссионных вопросов. При наличии четкого понимания различных подходов к разработке и выполнению ТСКР для разных классов БКС и недостаточности классического ТСКР (3 + 1 среда) для предиктивных тестов, эти методики не описаны ни в одном из действующем руководств. До сих пор нет ответа и на вопросы, когда оправдано применение биорелевантных сред, какие БКС использовать, а если не БКС, то какие иные предиктивные тесты применять?

По словам И.В. Шохина, сегодня есть научное представление о том, что все, на чем зиждется модель in vitro высвобождения, это, в первую очередь, подклассы БКС. В качестве примера он привел препараты 2 класса, характеризующиеся высокой проницаемостью и низкой растворимостью. В рамках этого класса эксперт предлагает выделить 3 подкласса: 2а (слабые кислоты: индометацин, фебуксостат), 2b (слабые основания: дазатиниб, тофизопам) и 2c (нейтральные соединения: третиноин, абиратерон). Ряд веществ совмещают в себе свойства и подходы к растворению 2а/б и 2с класса (бозентан, урсодезоксихолевая кислота и др.). Однозначное отнесение к классу 2а или 2bможно сделать в случае, если ЛС имеет «высокую» растворимость в одной из частей профиля рН-зависимой растворимости.

Таким образом, для того, чтобы выбрать наиболее подходящий тест, необходимо получить pH-зависимый профиль растворимости, причем не на основании научной литературы, а опираясь на собственные экспериментальные данные.

Какой же алгоритм можно предложить специалистам отделов разработки лекарственных препаратов фармкомпаний по выбору наиболее подходящих исследований in vitro? По мнению И.В. Шохина, на начальном этапе необходимо выделить препараты немедленного высвобождения, затем «пилотно» (литературно) установить классы БКС и определиться с возможностью процедуры биовейвер.

На следующих этапах устанавливается подкласс для малорастворимых ЛС, запрашиваются синопсисы КИ биоэквивалентности в медицинском отделе, разрабатываются программы дополнительных in vitro тестов для каждого подкласса.

Далее выделяются препараты с модифицированным высвобождением и разрабатываются особые программы in vitro тестов для каждого препарата индивидуально. При этом очень важно, что при принятии решения о выходе на КИ биоэквивалентности необходимо придерживаться риск-ориентированного подхода.

По материалам XVIII конгресса «Разработка и регистрация лекарственных средств»