Почему эмбрионы перестают развиваться?

Вероятность ошибки специалиста во всех крупных современных эмбриологических лабораториях практически исключена благодаря постоянному повышению квалификации и строжайшему контролю качества. А инкубаторы за годы эволюции приобрели такой запас надежности, что некоторые из них и десант пришельцев вполне способны пережить!

Филимонов Сергей Федорович
Эмбриолог сети центров репродукции и генетики "Нова Клиник"

Прежде чем начать наш разговор, хотелось бы сказать несколько слов о значении такого явления, как остановка развития эмбриона. Это совершенно нормальный, более того, даже желательный эффект, когда что-то пошло не так. Это механизм защиты от появления на свет больного и нежизнеспособного потомства, проявление мудрости природы. Своеобразный стоп–кран. А когда он не срабатывает, рождаются дети с синдромом Дауна, Клайнфельтера и другими врожденными заболеваниями…

На сегодняшний день можно выделить три основные группы причин остановки развития эмбриона: физиологические, генетические и эпигенетические.

Физиологические факторы

К ним относятся различные дефекты половых клеток:

• недостаточность или дефекты митохондрий;
• дефекты центриолей;
• дефекты оолеммы (цитоплазматической оболочки яйцеклетки), кортикального слоя и др.

Недостаточность или дефекты митохондрий

Митохондрии — это своеобразные маленькие «электростанции», вырабатывающие молекулы, которые играют роль источника энергии практически во всех процессах в клетке. В отличие от остальных органелл митохондрии имеют собственную ДНК и размножаются самостоятельно. С возрастом они накапливают генетические дефекты и не дают достаточно энергии для развития эмбриона.

Одним из путей решения данной проблемы стала донация молодой цитоплазмы с молодыми митохондриями от донорского ооцита. Ядро со своей ДНК остается от яйцеклетки пациентки, но при этом обычный генетический тест на материнство покажет, что это не ее ребенок! Дело в том, что данный анализ основан на сравнении митохондриальной ДНК, а она наследуется от донора. Именно поэтому таких малышей называют детьми от трех родителей.

В России пока наложен мораторий на такую процедуру (как и на клонирование), а, например, в Англии она легализована с февраля 2015 года.

Дефекты центриоли

Если дефекты митохондрий всегда на 100% идут от яйцеклетки, так как митохондрии сперматозоида растворяются при оплодотворении, то дефекты центриоли — это "вина" мужской половой клетки.

В шейке и средней части сперматозоида находятся:

• две центриоли (структуры, которые нужны для движения мужской половой клетки и дробления образующегося эмбриона);
• митохондрии, обеспечивающие его энергией.

Нарушения в этом отделе провоцируют снижение подвижности гамет и являются одним из факторов остановки развития эмбриона на ранних этапах. Именно поэтому при изучении строгой морфологии сперматозоидов важно обращать внимание на все отделы, а не только на головку и акросому (структуру, расположенную в передней части головки).

Генетические факторы

В подавляющем числе случаев (порядка 70%) остановка развития эмбриона обусловлена именно генетическими причинами (Maurer и соавторы, 2015).

С возрастом количество анеуплоидных ооцитов (то есть имеющих большее или меньшее, чем должно быть в норме, число хромосом) увеличивается. Как следствие, больше становится и эмбрионов с хромосомными нарушениями. Многие из них отстают в развитии или совсем прекращают развиваться. Однако тот самый спасительный стоп-кран срабатывает не всегда, и часть анеуплоидных эмбрионов формируют красивую, морфологически правильную бластоцисту (так называют эмбрион на определенной стадии его развития).

Именно поэтому очень важно применение генетических методов тестирования эмбрионов, таких как NGS, array-CGH, FISH и другие. Как показывает практика, доля анеуплоидных бластоцист составляет 30-50%, а в позднем репродуктивном возрасте может переваливать за 70%.

Почему же так происходит? Из общей биологии мы знаем, что доля анеуплоидных эмбрионов у мышей не превышает 0,1%, а у приматов, наших ближайших родственников — 5%. От чего это зависит? Чем человеческий эмбрион так отличается от всех остальных?

Ассоциировано это с полиморфизмом на одном из участков 4-й хромосомы, связанном с геном PLK4, ответственным за расхождение хромосом в процессе деления клетки, когда из одной материнской образуются дочерние с идентичным хромосомным набором (такой вид деления называется митозом). Как бы странно это ни выглядело, но вариант гена, ответственного за снижение плодовитости, среди людей сильно распространен. При этом, например, у неандертальцев он не обнаружен.

Но как так получилось, что "вредный" ген закрепился естественным отбором? Во–первых, это может быть связано со сцеплением генов, то есть "вредный" сцеплен с "полезным", польза которого намного больше. Во–вторых, люди очень заботятся о своем потомстве, так что меньшая плодовитость уже не играет столь важной роли.

Как это работает? Учеными предложена гипотеза балансирующего отбора. Не слишком высокие шансы на наступление беременности, скрытая овуляция (то есть отсутствие каких-либо внешних признаков или запаха, которые бы на нее однозначно указывали), и готовность самок к спариванию в любой день становились причиной того, что самцам сложно было выяснить наверняка, кто именно является отцом. Поэтому о появившемся на свет потомстве начинало заботиться сразу несколько самцов.

Но полностью этот признак так и не закрепился, поскольку снижение плодовитости отрицательно влияло на репродуктивный успех. Для поддержания баланса существует аллель (форма гена), которая не вызывает хромосомных нарушений. Таким образом, женщины с повышенной и с пониженной фертильностью пользуются одинаковыми преимуществами (Rajiv C. McCoy и соавторы. Science, 2015).

Как оказалось, PLK4 не единственный ген, увеличивающий анеуплоидию. Например, ген KIFC1 и его белок, который стабилизирует веретено деления, у человека начисто отсутствует. А, например, у приматов он есть. И, как показали исследования 2021–2022 гг., введение этого белка в незрелые ооциты человека заметно стабилизирует процесс мейоза, то есть деления при образовании половых клеток (M. Shuh и соавторы, 2017; So C. и соавторы. Science, 2022). Возможно, когда-нибудь именно этот белок и станет той самой волшебной таблеткой от бесплодия, во всяком случае для пациентов, которые проходят лечение в программе ЭКО.

Материал подготовлен "Нова Клиник"