Псориаз: препараты выбора для лечения (ч. 3)

Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии фармацевтического факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.фарм.н.

Такие лекарственные средства могут оказывать фармакологическое влияние на различные звенья организма, в отличие от препаратов наружного применения, оказывающих в основном местное действие на кожу.

Системное лечение псориаза приводит к торможению неконтролируемого деления клеток эпидермиса, снижает активированные иммунные и воспалительные процессы. Системные лекарственные средства применяются только для лечения тяжелых форм псориаза. Многие системные препараты, которые применяются для лечения псориаза, используют для лечения других тяжелых заболеваний, таких как ревматоидный артрит, рак мочевого пузыря, рак молочной железы, пищевода, а также при злокачественных опухолях головы и шеи. Эти препараты проявляют серьезные побочные эффекты, и их применение требует постоянного наблюдения врачей.

СИСТЕМНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

Системные ЛС для лечения псориаза классифицируют на:

• Иммунодепрессанты. Ингибиторы кальциневрина — Циклоспорин, Такролимус;
• Селективные иммунодепрессанты — Сиролимус, Эверолимус;
• Моноклональные антитела к фактору некроза опухоли (TNF) — Инфликсимаб, Устекинумаб;
• Цитостатики. Антиметаболиты (аналоги фолиевой кислоты) — Метотрексат;
• Ароматические ретиноиды. Стимуляторы регенерации тканей — Ацитретин;
• Глюкокортикостероиды системного действия — Дексаметазон, Преднизолон, Триамцинолон и др.
• Фотосенсибилизаторы — Метоксален, Псорален.

ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ

Селективное иммунодепрессивное средство Циклоспорин (Оргаспорин, Сандиммун, Сандиммун Неорал, Экорал), является циклическим ундекапептидным антибиотиком, специфически и обратимо подавляют деление и размножение иммунокомпетентных лимфоцитов. Препарат оказывает не только иммунодепрессивное, но и противопсориатическое и антиревматическое действие. Циклоспорин проникает в цитоплазму клетки и связывается со специфическим белком–переносчиком циклофиллином. Комплекс циклоспорин–циклофиллин специфически и конкурентно связывается и ингибирует фермент кальциневрин (серин/треонин фосфатаза). В ядре клетки подавляется транскрипция мРНК, кодирующую лимфокины. Подавляется образование, выход из клеток ИЛ–2 (ключевого фактора пролиферации всех Т–клеток) и его связывание с рецепторами. Нарушается фаза дифференцировки и пролиферации Т–клеток, сильно угнетается развитие реакций клеточного типа, снижается кожная гиперчувствительность замедленного типа. На клеточном уровне блокируются покоящиеся лимфоциты в фазах G0 или G1 клеточного цикла и подавляется запускаемая антигеном продукция и секреция лимфокинов активированными Т–лимфоцитами.

Препарат подавляет запрограммированную гибель (апоптоз) Т–лимфоцитов, способствуя тем самым развитию толерантности. Действие на лимфоциты обратимо. Препарат практически не влияет или мало влияет на другие клетки, на гемопоэтические органы, на созревание стволовых клеток и на функции макрофагов.

Циклоспорин используется в основном при тяжелых формах псориаза, когда обычная терапия является неэффективной или ее проведение невозможно, а требуется быстрое достижение эффекта. В качестве предварительного лечения используют капсулированные препараты (капс. 25, 50 и 100 мг, раствор д/приема внутрь 100 мг/мл — 50 мл), которые очищают кожные проявления псориаза у многих пациентов в течение 8–12 недель. Начальная суточная доза может составлять 5 мг/кг, если не удалось достичь адекватного клинического эффекта при применении в течение 6 недель суточной дозы 5 мг/кг, которая не должна увеличиваться, прием препарата следует отменить. Чтобы уменьшить осложнения, вызываемые Циклоспорином, необходимо уменьшить дозу после улучшения состояния. Поддерживающая терапия, как правило, ограничивается годом, хотя некоторые специалисты считают безопасной его применение в течение 2 лет. Для индукции ремиссии при псориазе суточная доза 2,5 мг/кг в 2 приема.

Важно! Лечение с применением Циклоспорина следует проводить только в специализированных лечебных учреждениях! При длительном использовании могут возникать серьезные побочные эффекты, в частности поражение функций почек или риск образования новообразований. Препарат лучше применять пациентам, которые не реагируют на фототерапию. При применении часто возникает гиперплазия десен, кровоточивость, кишечные расстройства, головные боли, боль в суставах, тремор. Пациенты должны регулярно следить за кровяным давлением и не пропустить признаки поражения почек или печени, проблемы с возникновением рака кожи. Поскольку препарат подавляет иммунную систему, люди с активной инфекцией или онкологией должны избегать использования ЛС. Это относится и к пациентам с неконтролируемым высоким кровяным давлением и нарушениями функций почек. Данных использования препарата в лечении псориаза у детей найдено не было. Циклоспорин взаимодействует с многочисленными препаратами, вступает в реакцию с грейпфрутами и грейпфрутовым соком.

Такролимус (Адваграф, Програф) — макролидный антибиотик, вырабатывается стрептомицетами, относится к иммунодепрессантам, приносит облегчение при псориазе, его действие аналогично применению Циклоспорина. Выпускается ЛП под ТН "Адваграф" в капсулах и как концентрированный раствор для в/в введения с ТН "Програф".

СЕЛЕКТИВНЫЕ ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ

Сиролимус (Рапамун) — селективный иммунодепрессант, несколько отличается по действию от Такролимуса, т.к. не ингибирует кальциневрин. Связывается с белком, придавая ему информационные свойства, блокирует специфическую фосфатазу, запуская сигнальный путь между рецептором интерлейкина–2 и активацией лимфоцитов, что приводит к угнетению размножения лимфоцитов. Выпускается в виде таблеток п/обол. и перорального раствора. Побочные эффекты от применения этих препаратов аналогичны приему циклоспорина.

Эверолимус (Афинитор, Сертикан) — иммунодепрессивное средство, ингибитор пролиферативного сигнала, выпускаемый в виде диспергируемых таблеток по 100, 250, 500, 750 мкг и 1 мг. Оказывает иммуносупрессивный эффект путем ингибирования антиген-активированной пролиферации Т–клеток, клональной экспансии, вызываемой интерлейкинами Т–клеток (ИЛ–2, ИЛ–15). Ингибирует внутриклеточный сигнальный путь, который в норме приводит к клеточной пролиферации, запускаемой связыванием факторов роста Т–клеток с соответствующими рецепторами. Блокада сигнала приводит к остановке деления клеток на стадии G1 клеточного цикла. На молекулярном уровне образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12, связывается с ключевым регуляторным белком, который управляет клеточным метаболизмом, ростом и пролиферацией; нарушение его функций объясняет остановку клеточного цикла, вызываемую Эверолимусом.

Биодоступность Эверолимуса значительно увеличивалась при одновременном применении с Циклоспорином. При применении вызывает побочные эффекты со стороны органов кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, анемия (дозозависимые эффекты, чаще при дозе 3 мг/сутки), коагулопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, ангионевротический отек, пневмония и др.

МОНОКЛОНАЛЬНЫЕ АНТИТЕЛА

Инфликсимаб (Ремикейд) является ингибитором фактора некроза опухоли (ФНО–α), вводится с помощью инъекций. Его часто используют во второй или третьей линии лечения хронического псориаза.

Лечение следует проводить одновременно с применением метотрексата. Инфликсимаб представляет собой химерные мышино–человеческие моноклональные антитела, которые с высоким сродством связываются с растворимой и трансмембранной формами ФНО–α, но не связываются с лимфотоксином альфа (ЛТα).

Инфликсимаб при псориазе и псориатическом артрите применяется внутривенно, капельно, в течение 2 час. в дозе 5 мг/кг со скоростью не более 2 мл/мин., с использованием инфузионной системы со встроенным стерильным апирогенным фильтром, обладающим низкой белковосвязывающей активностью.

У пациентов с псориазом терапия Инфликсимабом приводила к снижению воспаления в эпидермальном слое и нормализации дифференцировки кератиноцитов в псориатических бляшках. У пациентов с псориатическим артритом кратковременная терапия препаратом сопровождалась снижением числа Т–клеток и кровеносных сосудов в синовиальной оболочке и участках кожи, пораженных псориатическим процессом.

Начальная доза препарата при лечении псориатического артрита составляет 5 мг/кг. Затем препарат вводят в той же дозе через 2 недели и 6 недель после первого введения, и далее — каждые 6–8 недель. Начальная доза при лечении псориаза составляет 5 мг/кг. При отсутствии эффекта в течение 14 недель (после введения 4 доз) продолжать лечение нецелесообразно. Общая длительность лечения определяется лечащим врачом.

Важно! Все ингибиторы ФНО несут высокий риск возникновения серьезных инфекций, которые чаще всего поражают верхние дыхательные пути. Пациенты также подвержены высокому риску развития туберкулеза, лимфомы, рака кожи, возможны и другие побочные эффекты.

Побочные реакции, выявленные при клинических исследованиях: вирусная инфекция (грипп, герпес), бактериальные инфекции (сепсис, абсцесс), нейтропения, лейкопения, анемия, лимфаденопатия, респираторные аллергические реакции, депрессия, бессонница, вертиго, головокружение, тахикардия, сердцебиение, артериальная гипертензия, гипотензия, реакции в месте инъекции (отек).

Ингибиторы ФНО, снижающие активность иммунных факторов, могут помочь пациентам с тяжелой формой псориаза, однако эти препараты могут вызвать и ряд серьезных осложнений.

Устекинумаб (Стелара) — средство, представляющее собой моноклональные антитела, оно хорошо зарекомендовало себя при лечении умеренных и тяжелых форм псориаза. Его безопасность продолжает изучаться, пока выявлены только положительные результаты. У человека моноклональные антитела связываются с белками или клетками и стимулируют иммунную систему и уничтожают проблемные клетки. Устекинумаб вводят в виде инъекций каждые 3 месяца, и он может быть использован в первой линии лечения. Однако этот препарат необходимо прекратить использовать до любой плановой операции.

Этанерцепт (Энбрел) одобрен для лечения от умеренных до тяжелых поражений кожи при псориазе, псориатическом артрите. Препарат дается отдельно или в комбинации с метотрексатом. Побочные эффекты включают различные инфекции и лимфомы. Вводят препарат под кожу один или два раза в неделю в течение 12 недель. Этанерцепт после 12 недель использования может снизить тяжесть заболевания без увеличения инфекции или побочных эффектов. Препарат может быть эффективным при псориазе для пациентов, у которых другие препараты и методы лечения не дали результата, он также эффективен у пациентов, которые еще не получали биологические методы лечения.

Адалимумаб (Хумира) был одобрен для лечения от умеренной до тяжелой форм хронического псориаза. Препарат применяют в виде инъекций: в первую неделю — одну, а затем 2 инъекции в последующую неделю. Он лучше переносится, чем метотрексат. Этот препарат также одобрен для лечения псориатического артрита.