Синтетические химиотерапевтические антибактериальные ЛС

Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии фармфакультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова

ХИНОЛОНЫ

В терапевтической практике наиболее широко применяются синтетические химиотерапевтические антибактериальные средства – производные хинолона/ фторхинолона. Все хинолоны/фторхинолоны обладают одинаковым механизмом действия и оказывают бактерицидный эффект. Препараты способны ингибировать жизненно важный фермент микробной клетки – ДНК-гидразу. ДНК-гидраза играет особую роль в суперспирилизации, раскручивание «упакованной» в хромосомы двойной спирали ДНК. В результате образуется комплекс – хинолона с тетрамером гиразы (субъединиц А2В2). Ингибирование фермента предотвращает образование положительных вторичных суперзавитков в отрицательные, не происходит разрыва и сшивания спирали ДНК. ДНК превращается в ковалентную закрытую циркулярную структуру. Нарушается репликация и трансляция ДНК. Клетки теряют способность «считывать» генетическую информацию и размножаться, снижается рост числа микроорганизмов. Некоторые хинолоны способны влиять на РНК бактерий, на стабильность мембран и ингибировать ДНК-топоизомеразу IV типа, разделяющую перекрученные между собой кольцевые молекулы ДНК, образующиеся при репликации. Подавляя активность этого фермента, хинолоны препятствуют разъединению дочерних ДНК. Ферменты микроорганизмов структурно отличаются от ферментов клеток человека. Производные хинолона/фторхинолона не взаимодействуют с клетками макроорганизмов, чем объясняется высокая избирательность их действия и низкая токсичность препаратов данной группы.

Данную группу препаратов принято различать по поколениям:

1-е поколение – нефторированные хинолоны (налидиксовая кислота, пипемидовая кислота, оксолиновая кислота). Производное нафтиридинкарбоновой кислоты – Налидиксовая кислота (Неграм, Невиграмон) – получено в 1962 г. Препараты обладают узким спектром действия, в основном на грамотрицательные бактерии (кишечную палочку, энтеробактерии, клебсиеллы, протей, шигеллы, сальмонеллы). К налидиксовой кислоте устойчива синегнойная палочка, этот препарат практически неактивен против грамположительной и анаэробной микрофлоры. Проявляет активность в отношении возбудителей, устойчивых к некоторым антибиотикам и сульфаниламидам. Позже были получены другие производные: пиридопиримидинкарбоновой кислоты – Пипемидовая кислота (Палин, Пиламин, Пимидель, Пипелин) и диоксолохолинкарбоновой кислоты Оксолиновая кислота (Диоксацин). Препараты всасываются в ЖКТ хорошо и быстро. Не создают терапевтических концентраций в крови, органах и тканях. Налидиксовая и пипемидовая кислоты создают высокие концентрации в моче, при ощелачивании последней активность препаратов возрастает. По антибактериальному спектру действия и применению эти препараты существенно не отличаются друг от друга. Назначают в основном при инфекциях мочевыводящих путей (пиелонефрит, уретрит, цистит), при кишечных инфекциях (энтериты, энтероколиты) и воспалении среднего уха. Пипемидовая кислота проявляет свою активность на некоторые грамположительные микроорганизмы, поэтому может применяться при стафилококковых инфекциях. В этой группе наблюдается перекрестная устойчивость. Могут развиваться побочные эффекты: диспептические явления, аллергические реакции, фототоксичность, головная боль и головокружение, а также тремор и судороги. Налидиксовая кислота выпускается по 0,5 г (тб., капс.). Пипемидовая кислота – по 0,2 и 0,4 г (капс.) и 0,4 г (тб.). Оксолиновая кислота – по 0,25 г (тб.).

Налидиксовая и оксолиновая кислоты противопоказаны детям до 2 лет, Пипемидовая кислота – до 1 года.

Важно! При приеме данных препаратов, особенно при лечении инфекций мочевыводящих путей, необходимо поддерживать интенсивный диурез, поэтому таблетки (капсулы) следует запивать большим количеством воды – не менее двух стаканов, лучше соблюдать суточный водный режим от 1,0 до 2,0 л.

ФТОРХИНОЛОНЫ

Введение в положение 6 одного или нескольких атомов фтора и различных радикалов в положение 7 хинолинового ядра, позволило не только усилить антибактериальное действие, но и расширить спектр действия, изменить продолжительность развития фармакологических эффектов данной группы препаратов. Впервые наиболее эффективный класс химиопрепаратов «фторхинолоны» появились в 1985 г. Были синтезированы монофторированные, дифторированные и трифторированные вещества, по числу атомов фтора в молекуле.

Первыми были синтезированы вещества с одним атомом фтора. Их отнесли ко 2-му поколению монофторированных – Норфлоксацин (Нолицин) – синтезирован в 1986 г; Пефлоксацин (Абактал), Ципрофлоксацин (Цифран, Ципробай) – в 1987 г; Офлоксацин (Таривид) – в 1991 г.

Впоследствие были созданы препараты: 3-го поколение монофторированных – Левофлоксацин (Таваник) – в 1997 г. и 4-го поколения монофторированных – Моксифлоксацин (Авелокс) и Гатифлоксацин (Гатиспан, Зарквин) – в 1999 г. В 2000 г. создан и внедрен в клиническую практику Гемифлоксацин (Фактив).

Параллельно были синтезированы и внедрены в клиническую практику препараты: 2-го поколения дифторированные – Ломефлоксацин (Максаквин) – в 1992 г. и 3-го поколения дифторированные – Спарфлоксацин (Спарбакт, Спарфло) – в 1997 г.

Синтезированные трифторированные хинолоныТосуфлоксацин и Флероксацин в РФ пока не зарегистрированы.

Существует другая классификация хинолонов/фторхинолонов. В 1-ю группу входят нефторированные хинолоны, узкого спектра действия. 2-я группа включает фторхинолоны, действующие в основном на грамотрицательные микроорганизмы. В 3-ю группу входят так называемые «респираторные» фторхинолоны, наиболее активные в отношении пневмококков и атипичных возбудителей. 4-я группа включает «респираторные» препараты последних поколений и антианаэробные фторхинолоны. Этой классификацией пользуются в основном врачи.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Фармакокинетика фторхинолонов отличается от нефторированных. Все они хорошо всасываются в ЖКТ и создают высокие концентрации в тканях (ЖКТ, легких, почках, мышцах, матке, глазах) и жидкостях организма (синовиальной, воспалительной сыворотке крови, слюне, мокроте). Они легко проникают в макрофаги, нейтрофилы, внутриклеточные концентрации значительно превышают внеклеточные, что учитывается при лечении инфекций с внутриклеточной локализацией микроорганизмов. Концентрация препаратов в тканях организма в 3–7 раз выше, чем в плазме крови. Время сохранения терапевтической концентрации для большинства препаратов 12 ч., а для пролонгированных форм 24 ч. Фторхинолоны долго циркулируют в организме людей, их период полувыведения колеблется от 3 до 5 ч. у ципрофлоксацина, до 20 ч. – у Спарфлоксацина. Фторхинолоны проходят через ГЭБ, плацентарный барьер, проникают в грудное молоко. В организме подвергаются биотрансформации в печени с образованием метаболитов, выводятся почками или экскретируются с фекалиями. Норфлоксацин, Офлоксацин, Ципрофлоксацин и Левофлоксацин мало вступают в реакции метаболизма с участием цитохромов Р450, тогда как Спарфлоксацин и Моксифлоксацин подвергаются биотрансформации с участием ферментов печени.

Фторхинолоны сверхширокого спектра действия охватывают как грамположительную (стрептококки, стафилококки и др.), так и грамотрицательную микрофлору (сальмонеллы, шигеллы, протей, кишечная палочка, гонококки, менингококки). К фторхинолонам чувствительны пневмококки, внутриклеточные микроорганизмы (хламидии, микоплазма), а также быстрорастущие атипичные микобактерии и микобактерии туберкулеза. Мало чувствительны к ним энтерококки и анаэробы.

Ципрофлоксацин (Цифран, Ципробай, Квинтор, Ципролет и др.) – самый эффективный фторхинолон в отношении синегнойной палочки – тб. по 0,25, 0,5 и 0,75 г и 0,2% р-р во фл. 50 и 100 мл; 1% р-р в амп. по 10 мл для разведений.

Офлоксацин (Таривид, Заноцин, Офлоксин) уступает ему, но более активный в отношении пневмококков и хламидий, – тб. 0,2 г; р-р для инфузий 200 мг, в фл. 100 мл. Среди фторхинолонов превосходят по активности в отношении пневмококков Гемифлоксацин > Моксифлоксацин > Левофлоксацин, в т.ч. пенициллинрезистентных штаммов.

Активный левовращающий изомер Офлоксацина – Левофлоксацин  в 2 раза активнее офлоксацина по отношению к лекарственно-устойчивым микобактериям и атипичным бактериям (хламидии, микоплазмы). В 3 раза увеличивается активность у Левофлоксацина (Таваник, Элефлокс, тб., покр. обол., по 0,25 и 0,5 г) в отношении чувствительных микобактерий туберкулеза. Моксифлоксацин активен в отношении неспорообразующих анаэробов.

Пефлоксацин (Абактал) выпускается в тб. 0,4 г и амп. по 5 мл 0,4 г.; Ломефлоксацин (Максаквин) – в тб. по 0,4 г; 0,3% глазные капли – в фл. 5 мл.

Важно! Растворы фторхинолонов очень чувствительны к свету, поэтому их готовят перед вливанием, а систему закрывают от прямого солнечного света. Вводить внутривенные растворы необходимо только инстиляционно (капельно) со скоростью 200–250 мг в течение 30 мин.

Широкий спектр антимикробной активности, высокая биодоступность, относительно низкая токсичность и малая резистентность фторхинолонов быстро снискали популярность при лечении различных инфекционных заболеваний. Препараты фторхинолонов показаны при лечении инфекций дыхательных путей, при инфекциях, передающихся половым путем (гонорея, хламидиоз), при хирургических инфекциях, послеоперационных инфекциях, инфекциях желудочно-кишечного тракта, ЛОР–инфекциях, инфекциях кожи, мягких тканей, костей, суставов, раневых, ожоговых. Их широко используют для лечения внебольничных и тяжелых инфекций (сепсис и менингит). Они входят в состав комплексной терапии туберкулеза легких, обширных казеозно-некротических или фиброзо-кавернозных поражений тканей, при выраженном неспецифическом компоненте воспаления, при лекарственной устойчивости микобактерий к рифампицину или плохой переносимости последнего.

ПОБОЧНЫЕ ЯВЛЕНИЯ

Степень снижения нежелательных проявлений со стороны ЖКТ распределяется следующим образом: Спарфлоксацин > Пефлоксацин > Ципрофлоксацин > Левофлоксацин > Норфлоксацин > Офлоксацин. Со стороны ЦНС (головная боль ≈ 3%, нарушение сна ≈ 0,7%, психозы, тремор, судороги ≈ 0,5%). Аллергические реакции (сыпь, зуд, крапивница) – не более 0,5%. Возникает синдром отмены ≈ 3%. Фторхинолоны могут давать редкие побочные эффекты, характерные только для них. Например, нарушение развития хрящевой ткани, разрыв сухожилий или миалгия, отечность суставов, особенно в пожилом возрасте. Фототоксические реакции наблюдаются в 0,5–3% случаев у Ломефлоксацина > Спарфлоксацин > Пефлоксацина > Ципрофлоксацина > Офлоксацин> Левофлоксацин. Фотосенсибилизация может наблюдаться через 3 недели после прекращения лечения. Довольно часто развивается кандидоз слизистой оболочки полости рта или влагалища, что зависит от способа введения препарата в организм. Все нежелательные явления при применении фторхинолонов не относятся к серьезным и легко переносятся больными.

Фторхинолоны противопоказаны беременным, в период лактации; детям до 15–16 лет (до полного формирования скелета), дифторированные и трифторированные препараты – до 18 лет. Несмотря на ограничения применения фторхинолонов в детском возрасте, их назначают по жизненным показаниям при таких заболеваниях, как гнойный менингит, инфекции с муковисцидозом или вызванные полирезистентными штаммами микроорганизмов и др. заболеваниях при отсутствии альтернативных препаратов. Накопленный опыт применения их в педиатрии свидетельствует об их высокой эффективности и хорошей переносимости.

Все препараты хинолонов/фторхинолонов применяются только при назначении врачом. В течение всего курса терапии необходимо строго соблюдать режим дозирования и схему лечения. Длительность лечения определяется чувствительностью возбудителя и клинической картиной. Лечение следует продолжать минимум 3 дня после исчезновения симптомов заболевания, до полной нормализации температуры тела, т.к. клиническое выздоровление больного всегда наступает раньше бактериологического. При длительности лечения фторхинолонами (2 недели), необходимо контролировать анализы крови, функции почек и печени. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта или других потенциально опасных видах деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.