Средства заместительной гормонотерапии (часть II)

Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии фармацевтического факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.фарм.н.

Часть II. Комбинированные гормональные эстрогенные препараты

МОНОФАЗНЫЕ ЭСТРОГЕН–ГЕСТАГЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Содержат одинаковое количество эстрогенов и гестагенов во всех таблетках, блистер (28 тб.) рассчитан 28 дней, в остальные дни цикла — перерыв.

К монофазным препаратам относятся:

• Фемостон, Фемостон 1/10, Фемостон 1/5 Конти (тб., покр. обол. пленочной) – 1 мг эстрадиол + 5 мг дидрогестерон;
• Клиогест, Паузогест — 2 мг эстрадиола гемигидрата + 1 мг норэтистерона ацетата в 1 тб.;
• Анжелик — 1 мг эстрадиола гемигидрата + 2 мг дроспиренона в 1 тб.;
• Климодиен — 2 мг эстрадиола валерата + 2 мг диеногеста в 1 тб.;
• Индивина — 1 мг (2 мг) эстрадиола валерата + 25 мг (5 мг) медроксипрогестерона ацетата в 1 тб.

ДВУХФАЗНЫЕ ЭСТРОГЕН–ГЕСТАГЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Содержат разное количество таблеток двух цветов в блистере. В первую фазу таблетки содержат эстроген, а во вторую фазу помимо эстрогена добавлен гестагенный препарат.

К двухфазным эстроген-гестагеным препаратам относят:

• Фемостон (блистер 28 тб.) — 1 мг (2 мг) 17β-эстрадиол (14 тб.) + 1 мг (2 мг) 17β-эстрадиол + 10 мг дидрогестерон (14 тб.);
• Климонорм (блистер 21 тб.) — 2 мг эстрадиола валерата (9 тб.) + 0,15 мг левоноргестрела (12 тб.);
• Дивина (блистер 21 тб.) — 2 мг эстрадиола валерата (11 тб.) + 10 мг медроксипрогестерон ацетат (10 тб.);
• Цикло–Прогинова (блистер 21 тб.) — 1 мг (2 мг) эстрадиола валерата (9 тб.) + 1 мг (2 мг) эстрадиола валерата + 0,5 мг норгестрела (12 тб.).

ТРЕХФАЗНЫЕ ЭСТРОГЕН–ГЕСТАГЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Рассчитаны на три фазы менструального цикла, поэтому блистер в виде календарного диска или пластины содержит три разных по составу и цвету таблетки, в составе которых меняется количество эстрогена и во вторую серию таблеток добавлен гестаген.

Трисеквенс — 2 мг эстрадиола гемигидрата (12 тб.) + 1 мг норэтистерона ацетат (10 тб.) + 1 мг эстрадиола гемигидрата (6 тб.).

Обращаю внимание! Добавление гестагена в препараты ЗГТ особенно важно, т.к. они предотвращают развитие побочных эффектов, вызванных длительным применением эстрогенов, таких как гиперплазия эндометрия или рак эндометрия. Добавление гестагенного компонента позволяет усилить некоторые эффекты эстрадиола, в частности на сердечно-сосудистую и костную системы организма. От гестагенного компонента зависит переносимость препарата и частота побочных эффектов.

Используемые в настоящее время в ЗГТ гестагены помимо прогестагенного эффекта обладают эстрогенными и андрогенными свойствами – норэтистерона ацетат и тиболон; антиэстрогенными свойствами обладают прогестерон и дидрогестерон; антиандрогенными – медроксипрогестерона ацетат и диеногест.

Гестагены взаимодействуют с прогестероновыми рецепторами и оказывают специфические гестагенные эффекты. Наличие и выраженность того или иного эффекта при применении ЗГТ зависит от входящих в комбинированный препарат компонентов. Наиболее часто в качестве гестагена используют медроксипрогестерона ацетат, который входит в состав препаратов Дивина, Индивина.

Препараты Клиогест, Трисеквенс, Паузогест содержат синтетический гестаген — норэтистерона ацетат, который подобно прогестерону проникает в цитоплазму клетки, связывается с цитозольными рецепторами, образуя комплекс. Далее попадает в ядро и за счет прямого связывания с ядерными прогестиновыми рецепторами вызывает инициацию транскрипции и увеличение белкового синтеза. Служит для снижения повышенной стимуляции и пролиферации эндометрия, возникающих под воздействием эстрогена. При совместном применении с эстрадиолом влияет на липидный обмен, повышая концентрации антиатерогенных липопротеинов и снижая общий холестерин крови и триглицеридов. Применение норэтистерона ацетата обеспечивает предсказуемый контроль кровотечений у большинства женщин. Усиливает защитное действие эстрогенов на костную ткань, что сопровождается достоверным увеличением минерализации костей и ингибированием костной резорбции при его применении.

К препаратам, содержащим аналог природного прогестерона — дидрогестерон, относят Дюфастон и Фемостон, которые эффективны, начиная с ранних симптомов менопаузы. Они хорошо зарекомендовали себя при климактерических расстройствах в период менопаузы. Дюфастон не обладает эстрогенной активностью, его используют у женщин с расстройствами, обусловленными естественной или хирургической менопаузой, и показан во всех случаях недостаточности лютеиновой фазы.

Дроспиренон, входящий в состав противоклимактерического препарата Анжелик, является производным спиронолактона, калий-сберегающего диуретического средства, обладает гестагенным, антиадрогенным, антигонадотропным и антиминералокортикоидным действием. Препарат применяется при преждевременном истощении яичников, при климактерических расстройствах в постменопаузе и в целях профилактики постменопаузного остеопороза.

Диеногест — новый «гибридный» гестаген, входящий в состав препарата Климодиен, оказывает трансформирующее влияние на эндометрий, обладает умеренным антигонадотропным эффектом, антиандрогенной активностью и, что не менее важно, антипролиферативной активностью на раковые клетки молочной железы. Также оказывает минимальное влияние на метаболические процессы, т.к. имеет короткий период полувыведения и в организме не кумулирует.

При пероральном приеме имеет высокую биодоступность, не связывается с транспортными глобулинами крови и циркулирует в крови в виде свободной фракции, что позволяет применять препарат малыми дозами. Антигонадотропный эффект связан с заметным увеличением элиминации с мочой эстрогенов и уменьшением выведения гонадотропинов. Климодиен начинают применять не ранее чем через один год после наступления менопаузы, когда системная терапия вместе с эстрогенами приводит к уменьшению физиологической инволюции кожи при старении, оказывает протективное действие на сердечно-сосудистую систему, понижает уровень общего холестерина в крови, предупреждает потерю костной массы, улучшает настроение.

Климен относят к препаратам, содержащим эстроген–антиандроген (2 мг эстрадиола валерата (11 драже белого цвета) + 2 мг эстрадиола валерата + 1 мг ципротерона ацетата (10 драже розового цвета). Обладая антиандрогенной активностью, некоторые прогестины устраняют юношескую себорею, появление вторичных мужских половых признаков, умеренную вирилизацию (появление на лице волосяного пушка, усов и роста волос на подбородке). Ципротерона ацетат блокирует андрогенновые рецепторы в клетках-мишенях, уменьшает уровень андрогенов в крови, угнетает секрецию гипофизом гонадотропного гормона и тормозит овуляцию. Способствует исчезновению угревой сыпи, уменьшает повышенное салоотделение на волосистой части головы и коже лица, устраняет выпадение волос. Восполняет в организме женщины дефицит половых гормонов; устраняет симптоматику климактерических расстройств, гиперплазии эндометрия, понижает уровень холестерина ЛПНП в сыворотке крови. Его применяют для профилактики постменопаузного остеопороза; при эстрогенной недостаточности (овариоэктомия по поводу незлокачественных новообразований), нарушениях менструального цикла — первичная и вторичная аменорея и др.

Тиболон (в блистере 28 тб.) относится к препаратам, содержащим синтетические эстрогены, выпускается под ТН «Ледибон» и «Ливиал» и используется при климактерическом синдроме. 1 тб. содержит 2,5 мг тиболона. Препарат нивелирует климактерические изменения гипоталамо-гипофизарной системы, подавляет секрецию гонадотропинов ФСГ и ЛГ, а у фертильных женщин ингибирует овуляцию. Восстанавливает слизистую оболочку влагалища, предотвращает потерю костной массы, подавляет менопаузные расстройства, такие как приливы, повышенная потливость, головные боли, положительно влияет на либидо и настроение. Применяется для устранения симптомов менопаузы (естественной и после хирургических операций).

Важно! При применении данного препарата наблюдаются побочные эффекты: головная боль, головокружение, отек голеней, диспептические расстройства, влагалищное кровотечение, изменение показателей функции печени, себорейный дерматоз, усиление роста волос на лице, возможно снижение уровней общего и свободного тироксина и тироксинсвязывающего глобулина. Прием следует прекратить при появлении признаков тромбоэмболии, изменении лабораторных показателей функции печени, развитии холестатической желтухи.

Абсолютными противопоказаниями приема препаратов ЗГТ являются: геморрагический или ишемический инсульт, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, тяжелая форма гипертонии, тромбоэмболия, тромбофлебит, сахарный диабет, хронические заболевания печени и почек, новообразования половых органов и молочных желез (рак шейки и тела матки, миома матки, рак яичников, рак молочной железы), склонность к маточным кровотечениям и др. Курение повышает риск осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы и снижает эффективность ЗГТ.