Диуретики в терапии хронической сердечной недостаточности

В связи с этим дегидратационная терапия играет основную роль в лечении большого количества пациентов с сердечной недостаточностью. Речь пойдет в первую очередь о преимуществах диуретиков пролонгированного действия.

Отвечает на сложные вопросы назначения мочегонных препаратов в повседневной практике Григорий Павлович Арутюнов, вице–президент Российского научного медицинского общества терапевтов, д.м.н., проф.
— Применение диуретиков приводит к блокированию реабсорбции натрия на разных уровнях почечных канальцев, вслед за Na+ пассивно следует вода. В связи с этим, говоря о современных аспектах применения диуретиков, нельзя забывать о натрийурезе у здорового человека. Экскреция натрия с мочой прямо пропорциональна его количеству в организме, что сопровождается незначительным колебанием уровня Na⁺. На сегодняшний день известно, что уровень общего натрия в организме может возрастать, но не приводить к отекам. Более того, у практически здоровых людей, имеющих постоянный уровень потребления соли, периодически происходит повышение общего уровня натрия, его депонирование, не приводящее, в свою очередь, к увеличению общего объема жидкости. Это создает дополнительную проблему на практике для врача, т.к. на сегодняшний день не существует общедоступных методов, позволяющих оценить уровень депонирования Na⁺ у конкретного человека.

За сутки здоровый человек с мочой выделяет около 25 г плотных неорганических веществ, среди которых Na⁺ имеет показатели 130–261 ммоль/сут. Экскреция натрия с мочой зависит от:

• среднего уровня потребления соли;
• показателей артериального давления;
• уровня активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

МОЧЕГОННЫЕ ПРЕПАРАТЫ И ИХ ВЛИЯНИЕ НА НАТРИЙУРЕЗ

Поскольку большинство диуретиков являются органическими кислотами или основаниями, в значительной степени связанными с белками, мочегонные активно секретируются в просвет проксимальных канальцев, где достигают точки приложения. Период полувыведения диуретиков определяется продолжительностью их действия и режимом дозирования. При назначении петлевого диуретика с коротким периодом полувыведения наблюдается пикообразный натрийурез, а затем значительный последозовый антинатрийуретический период, связанный со снижением концентрации препарата в сыворотке крови. Пикообразный натрийурез приводит к острому поражению почечных канальцев большим количеством натрия, причем эти изменения необратимы и при быстром и избыточном его выведении.

В проведенных нами исследованиях по применению Торасемида-IR был отмечен пик натрийуреза во временной точке 9:00 – 12:00 час., тогда как при применении Торасемида–SR (бритомара) пикообразного натрийуреза удалось избежать. В одном из недавних исследований две дозировки петлевых диуретиков (Музолимин 20 мг и Торасемид 2,5 мг) были оценены как недиуретические. Большинство других изученных дозировок петлевых диуретиков (Фуросемид 40 мг и Торасемид 5 и 10 мг) по суммарному 24–часовому натрийурезу оказались менее эффективными, чем тиазидные диуретики.

Фуросемид 80 мг и Торасемид 20 мг оказались единственной комбинацией, которая повысила 24-часовой натрийурез более чем на 60%.

Было выявлено, что экскреция Na⁺ с мочой вслед за однократным применением петлевого диуретика продолжалась несколько часов; через 5–6 час. натрийурез приблизился к уровню, сопоставимому с таковым плацебо. То есть во временном промежутке с 6:00 до 24:00 час. даже Торасемид не эффективен, кумулятивность натрийуреза сопоставима с таковым у гидрохлортиазида именно за счет наличия натрийдиуретического периода.

Еще одним фактором, снижающим эффективность диуретической терапии, является "рикошетная" ретенция натрия, которая может привести к сохранению симптомов сердечной недостаточности и требует повторного введения препарата. Проведение мочегонной терапии необходимо при ХСН. Петлевые диуретики, с коротким периодом полувыведения, резко увеличивают концентрацию Na⁺, попадающего в дистальные почечные канальца, что приводит к активации тубулогломерумерной обратной связи.

В результате выделяется аденозин, происходит сужение афферентной артериолы и снижение почечного кровотока, а также повышение реабсорбции натрия. Это состояние "рикошета" характерно для диуретиков с коротким периодом полувыведения (фуросемид).

Было проведено исследование по изучению ретенции натрия (Na⁺) путем сравнения двух форм мочегонных препаратов с разной скоростью высвобождения: Торасемид–IR и Торасемид–SR. При применении IR можно соблюдать резкий подъем ретенции натрия с 9:00 до 15:00 час., восстановление реабсорбции происходит с 24:00 до 03:00 час., т.е. в течение примерно 10 час. после применения диуретика с коротким периодом полувыведения наблюдается усиление реабсорбции Na⁺. Однако при применении SR такого эффекта не отмечалось. Полученные нами результаты полностью соответствуют результатам ранее проведенных фармакологических исследований.

Торасемид–SR имеет более низкую скорость абсорбции и длительный период полувыведения, в связи с чем на его фоне отмечается более эффективный и постоянный натрийурез в период более активного перорального употребления соли (дневные и вечерние часы). Из ранее проведенных исследований известно, чем меньше период полувыведения петлевого диуретика, тем более неблагоприятен прогноз для пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН).

В нашем исследовании Торасемид–IR, обладающий более длительным периодом полувыведения, чем Фуросемид, не лишен этого нежелательного эффекта. Предотвратить это состояние можно с помощью в/в введения диуретика (как пример, Фуросемид), тем самым, обеспечив его постоянную концентрацию в крови. Следует учитывать, что постоянное в/в капельное введение диуретика не всегда возможно, и нежелательно проводить его в течение длительного времени. В данном случае помогут мочегонные с еще более увеличенным периодом полувыведения препарата.

Одним из самых неблагоприятных факторов, которые, возможно, приведут к худшему сердечно-сосудистому прогнозу у соль–чувствительных пациентов, является изменение суточного профиля артериального давления (АД). В ходе проведения исследований было установлено, что изменение профиля АД было связано с изменением суточного колебания натрийуреза у соль-чувствительных пациентов. Риск развития неблагоприятного профиля АД у них составил 83,3%.

Еще одной проблемой, связанной с пикообразным натрийурезом, является изменение параметров центральной гемодинамики (ЦГД), поскольку ретенция натрия в последиуретический период приводит к отложению его на стенках сосудов и повышению их жесткости. При изменении ЦГД у пациентов при высоко- и низкосолевой диете меняется индекс ИА (отношение ударной волны, возникающей во время увеличения давления в аорте, к отраженной волне). Установлено, что на фоне применения Торасемида–SR и Торасемида–IR происходит улучшение показателей центрального АД, ИА, СПВ (скорости пульсовой волны). Причем выявленные улучшения ЦГД, длительно сохраняющиеся, зафиксированы в группе пациентов, принимающих препарат "Бритомар" (Торасемид–SR). Больные, получающие Торасемид–IR, имели менее выраженное улучшение показателей ЦГД. Клинически установлено, что Бритомар меняет жесткость сосудов в лучшую сторону.

Влияние высокосолевой диеты на ЦГД:

• увеличение потребления Na⁺Cl¯ независимо от повышенного АД влияет на жесткость артерий;
• увеличение потребления натрия приводит к увеличению роста объема как внеклеточной, так и внутриклеточной жидкости, что вызывает повышение общего периферического сосудистого сопротивления;
• высокое содержание Na⁺ влияет на активацию РААС, это создает условия возникновения воспалительного процесса, инактивируя механизм сосудистого резерва (ремоделирования) не только в центральных сосудах, но и в периферических артериях.

Как известно, многие гормоны влияют на жесткость сосудов. Ангиотензин II стимулирует выработку коллагена, что угнетает синтез оксида азота, а также снижает синтез эластина. Ангиотензин II стимулирует выработку цитокинов и фактора роста, что может вызвать воспаление сосудистой ткани.

Альдостерон делает сосуды жесткими, способствует фиброзу. В ответ на поступление натрия усиливается тонус мышечного слоя сосуда, уменьшается синтез эластина. Na⁺ ухудшает функцию эндотелия за счет сокращения выработки оксида азота.

В мире широко изучается связь натрийуреза с показателями ЦГД, однако не уделяется должного внимания пациентам с уже сформированной сердечной недостаточностью на фоне артериальной гипертензии. Уже с первых этапов развития ХСН начинается повышение реабсорбции Na⁺ и воды, что приводит к повышению осмолярности плазмы, затем снижается почечный кровоток. Следовательно, задержка натрия — главный патологический процесс, т.к. развивается задолго до снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Особенно важно это в аспекте того, что больным с ХСН часто назначаются петлевые диуретики, т.к. они способны вызывать наиболее выраженный натрийурез.

Как известно, диуретики оказывают негативное действие на почки, в которых уже имели место негативные изменения, связанные с ХСН. Также их эффект уменьшается со временем из-за компенсаторной задержки натрия, которая связана с их коротким периодом полувыведения. Итак, терапия мочегонными препаратами может стабилизировать функцию почек, следовательно, способна замедлить прогрессирование ХСН, тем самым, продлить жизнь пациентам. Нельзя забывать о том, что интенсивная, бесконтрольная терапия диуретиками в большинстве случаев приводит к повреждению почек, снижению СКФ, повышению уровня креатинина, росту реабсорбции Na⁺, развитию резистентности к мочегонным препаратам. В связи с вышесказанным необходимо тщательно изучить влияние назначаемого лекарственного препарата, применяемого при лечении ХСН, на функцию почек, т.к. она может в определенной ситуации ухудшится вследствие неверно выбранной терапии.

Пять правил назначения диуретиков при ХСН:

• терапия начинается только при наличии симптомов нарушения кровообращения;
• назначение диуретиков должно происходить в комбинации с существующей терапией ингибиторами АПФ и бета–адреноблокаторами;
• мочегонная терапия осуществляется только в ежедневном режиме; перерыв в приеме диуретиков может привести к гиперактивации нейрогуморальной системы и росту уровня нейрогормонов, вызывая, тем самым, прогрессирование ХСН;
• назначение диуретиков идет "от слабейшего к сильнейшим";
• при достижении клинического эффекта (снижение проявлений симптомов нарушения кровообращения, увеличение толерантности к фазе нагрузок), начинается титрация "на понижение".

Табл. Применение препаратов–диуретиков

По материалам симпозиума в рамках XI Национального конгресса терапевтов