Новая модель снизит концентрацию и побочные действия

Чтобы создать оптимальную лекформу, нужна наилучшая пропорция проницаемости и растворимости. Ведь многие из производимых в наши дни медикаментов «воспринимаются» организмом в недостаточной мере.

Как действуют мицеллы

Почти 35% препаратов с трудом проникают сквозь кожу, сквозь оболочку кровеносных сосудов или кишечника, а почти 40% лекарственных веществ плохо растворяются в воде. Чтобы справиться с этим свойством, многие лекарства употребляют в большей концентрации, что провоцирует побочные действия. А недостаточное усвоение лекарств происходит в том числе от недостаточной растворимости.

Для улучшения данного параметра в лекарство вводят биополимеры, сорастворители, ПАВы, которые создают в жидкости шарики-мицеллы. Мицелла представляет собой сферу очень малого размера, на поверхности которой сгруппированы гидрофильные молекулы, а в ядре сконцентрированы гидрофобные (т.е. водоотталкивающие). Такие микросферы окружают молекулу препарата оболочкой, благодаря чему и повышается растворимость. Но одновременно с этим полезным свойством мицеллы понижают возможности лекарства проходить сквозь биологические препятствия в живом организме. Поэтому параметр «проницаемость» необходимо определять при подборе дозы препарата в таблетке или иной лекформе.

Кратный рост растворимости

Исследователи из академического Института химии растворов имени Г.А. Крестова, расположенного в городе Иваново, смогли повысить способность к растворению у карбамазепина, лекарства для терапии маниакально-депрессивного расстройства и эпилепсии. Они выяснили, что вместе с циклодекстрином (принадлежащим к числу циклических полисахаридов) карбамазепин растворяется в 7 раз успешнее. А вместе с полимерным соединением плюроником F127 — в 2,8 раза (если сравнивать с «чистым» первичным препаратом). Результаты данной работы (на которую был выделен специальный грант РНФ) опубликовал журнал Pharmaceutics.

Данное открытие пригодится при создании новых лекарств, способных направляться к «целевым» клеткам и тканям-«мишеням» в организме даже при слабых концентрациях — и благодаря этому имеющих меньшие риски побочных эффектов.

Как проводилось исследование

О методике повышения важной физико-химической характеристики карбамазепина стоит рассказать подробнее. Данное вещество труднорастворимо, поэтому к нему добавили композиции разных ПАВ: полимерное соединение плюроник F127, способное к мицеллообразованию, и циклодекстрин — циклический полисахарид, который создает с молекулой препарата водорастворимый комплекс.

Растворимость химически чистого лекарства и лекарства с ПАВ измерили способом перемешивания при фиксированной температуре 37°C, соответствующей микроклимату организма здорового человека. Именно в этих условиях и было выявлено, что растворимость карбамазепина с циклодекстрином выросла в 7 раз по отношению к исходному лекарству. А комбинация карбамазепина с F127 повысила изучаемый параметр в 2,8 раза.

Ученые выполнили и другой эксперимент: они пропустили исследуемый комплекс через искусственные мембраны, моделирующие ткани живой материи. Это было нужно для оценки умения препарата справляться с настоящими клеточными барьерами. Проверка продемонстрировала, что мембранная проницаемость препарата сквозь целлюлозную мембрану уменьшается в 4,5 раза при участии циклодекстрина, а при наличии F127 — в 2,7 раза. Это означает, что увеличение растворимости карбамазепина уменьшает его проницаемость.

Первые результаты и ближайшие перспективы

Обнаруженная взаимосвязь растворимости и проницаемости помогла сделать вывод: для результативного подбора лекарственного состава, дающего активному веществу наилучший шанс проникать в живые ткани, необходимо определять мембранную проницаемость средств, назначенных для перорального и чрескожного внедрения, и их растворимость.

А в случае с конкретными веществами подмешивание циклодекстрина к карбамазепину привело к большему эффекту, чем введение плюроника F127. Оказалось, что комплекс «циклодекстрин-карбамазепин» обладает лучшей растворимостью, невзирая на некое уменьшение проницаемости.

Один из авторов исследования, кандидат химнаук, старший научный сотрудник лаборатории физхимии лекарственных соединений Ивановского академического института Татьяна Волкова объяснила, что будущие эксперименты выявят, будет ли предложенный модельный подход адаптирован к другим наполнителям (сорастворителям, полимерам, не образующим мицеллы). При положительном результате появится возможность применять препараты с малой растворимостью в малых концентрациях, сведя к минимуму побочные последствия.

Ученые планируют проверить найденный способ для многокомпонентных систем транспортировки лекарств, содержащих одновременно несколько дополнительных веществ, к которым относятся основания и кислоты. Эти соединения предположительно можно применять для нарастания мембранной проницаемости лекпрепаратов.