Особенности обращения генотерапевтических препаратов

Правовое положение препаратов ВТЛП и БМКП регулируется федеральными законами №180-ФЗ от 23.06.2016, №61-ФЗ от 12.05.2010, решением Совета ЕЭК №78 от 17.93.2022.

Нормативно-правовой статус генотерапевтических индивидуальных препаратов в фармотрасли еще предстоит определить. 

В апреле 2020 года была выдана первая в России лицензия на БМКП, ее владельцем стала компания «Генериум», разработавшая клеточный препарат для тканевой регенерации.

В феврале 2025 года МГМУ имени И.М. Сеченова анонсировал начало производства персонализированных биомедицинских клеточных продуктов для восстановления поврежденных ЛОР-органов.

Требования к регистрации

Об особенностях проведения экспертизы и регистрации ВТЛП и БМКП рассказывает Екатерина Мельникова, начальник лаборатории биомедицинских клеточных продуктов Испытательного центра экспертизы качества лекарственных средств ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава РФ.

Для регистрации ВТЛП необходимы сертификат GMP, протоколы клинических исследований, экспертиза документов и лабораторная экспертиза. Учитывая неопределенность релевантных животных моделей в доклинических исследованиях, выбор дозы должен основываться на комбинированном анализе доклинических данных и на клиническом опыте применения других аналогичных продуктов/трансплантации клеток. Документы загружаются через личный кабинет заявителя, при этом он напрямую получает запросы от экспертного учреждения. Общий срок ответов на них — не более 180 рабочих дней, а стандартное время проведения экспертизы составляет 140 рабочих дней. Научное консультирование для ВТЛП не проводится. 

Для иБМКП требуется лицензия на производство. Подать заявление на ее получение можно на портале Госуслуг одновременно с заявлением на получение разрешения на производство и применение. Биомедицинская экспертиза только документальная, срок ее проведения — от 42 до 50 рабочих дней. Запросы экспертного учреждения заявителю отправляются через Минздрав РФ. Общий срок ответа у заявителя — не более 50 рабочих дней. Сведения о клиническом применении для получения разрешения на производство и применение предоставляются при наличии. Консультирование проводится в соответствии с приказом Минздрава РФ №542н. 

Существуют некоторые факторы риска для ВТЛП. Многое зависит от типа клеток — они могут быть аутологичными, аллогенными и ксеногенными. Необходимо учитывать их способность к полиферации и дифференцировке, а также вызов иммунного ответа. Другие факторы риска — генетическая модификация и продолжительность культивирования клеток и их комбинация с биоактивными модулями или медизделиями.

Правила ЕАЭС для генотерапевтических лекарств

Особенности разработки БМКП и ВТЛП указаны как в национальной регуляторике, так и в правилах ЕАЭС. Так, донация, заготовка и испытания клеток человека должны отвечать требованиям к донациям, указанным в главах 19 и 20 решения ЕЭК №89 от 03.11.2016 и в национальных требованиях государств-членов ЕАЭС. В случае если у соматотерапевтических лекарств для ex vivo генотерапии исходный материал — фармсубстанция образована путем интеграции клеточных и неклеточных компонентов с образованием единого целого, то отдельные требования к ним не применяются. 

Необходимо выделить особенности создания и применения генетически модифицированных клеток. Они разрабатываются с целью терапевтического действия или в производственных целях при разработке соматотерапевтических препаратов (СТЛП), например, для создания индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК), которые позднее дифференцируются в СТЛП. Для лекарств, полученных из ИПСК, принципы GMP и научные рекомендации должны применяться, начиная со стадии заготовки клеток, включая создание ИПСК и последующий процесс отбора. В силу сложной природы АФС соматотерапевтического препарата требования к стабильности необходимо определять в индивидуальном порядке. 

К модулю 3 регдосье для СТЛП установлены специальные требования. В разделе «Разработка» указывается анализ целостности популяции клеток в готовом препарате, обосновывается выбор материалов и процессов. Необходимо составить резюме о получении, заготовке и испытании тканей и клеток человека. Если клетки ксеногенные, то указываются животные, из которых они получены, особые критерии приемлемости, испытания на инфекционные агенты и пригодность условий содержания животных. Также необходимо описать стратегию объединения аллогенных клеток, меры прослеживаемости и валидацию производства в соответствующем разделе. Для ВТЛП с медизделием в составе указывается описание физических свойств, функций, методов конструирования и совместимость между генами/клетками/тканями и изделием.

Для всех материалов человеческого или животного происхождения в своих документах необходимо установить требования к источникам получения исходного материала, его поставщикам и критерии приемлемости к исходному сырью и материалам в соответствии с их целевыми назначениями. 

Трудности исследований на вирусную безопасность

Клеточные препараты необходимо тестировать на вирусную безопасность, однако существующие методы исследований требуют много ресурсов и не всегда дают точный результат, считает руководитель группы банкинга клеток АО «ГЕНЕРИУМ» Максим Пузанов. 

Например, в тестах in vivo задействуется большое количество животных, за которыми требуется длительное наблюдение, а способы введения препаратов, как правило, болезненные. Стоимость исследований высокая из-за большого количества персонала и содержания вивария. 

Помимо вышеперечисленных проблем нельзя упускать из виду, что регуляторные требования к таким исследованиям в разных странах неодинаковы. HAP, MAP и RAP тесты имеют схожие с in vivo недостатки, к которым добавляется зависимость от тест-систем, многие из которых зарубежные, а также отсутствие фармакопейных требований и необходимость обоснования дизайна исследования. Специфичные ПЦР-тесты должны быть валидированы, а список вирусов в них должен соответствовать биологическому виду. Также должны быть учтены вирусы, привнесенные с компонентами животного происхождения. При этом у них относительно низкая чувствительность и зависимость от поставок тест-наборов.

Тесты in vitro требуют высококвалифицированного персонала и занимают много времени (не менее двух месяцев). В ходе них осуществляется работа с живыми вирусными культурами, и количество исследуемого материала зачастую большое. Все это отражается на стоимости таких исследований. 

Один из альтернативных методов исследований на вирусы, который сегодня успешно развивается, — высокопроизводительное секвенирование. Для него необходимо выбрать и обосновать стратегию исследования и валидированную методику. Биоинформатический анализ должен быть основан на разнообразии вирусных последовательностей различных семейств вирусов.

Однако данный метод не учитывает высокую генетическую изменчивость вирусов и их скрытое носительство в клеточных линиях. Также в нем отсутствуют релевантная стадия амплификации вирусов и демонстрация их патогенного действия. Остаются актуальными следующие вопросы: с какими базами данных сравнивать результаты, что делать, если выявились «неожиданные» вирусы и как подтвердить или исключить их патогенное действие?

Для их решения необходимо выработать понятные требования к выполнению анализа и критерии приемлемости полученных результатов.

Сложная природа лекарств затрудняет путь к пациенту

В силу своих особенностей препараты генно-клеточной терапии испытывают сложности в обращении на территории ЕАЭС. Председатель Комитета по регулированию обращения лекарственных препаратов Ассоциации международных фармацевтических производителей Анна Лахтанова обращает внимание, что многие трудности связаны с логистикой, поскольку таким лекарствам необходимы особые режимы поставок в специальных транспортных системах. 

Например, температура в них может доходить до минус 120°. Также невозможно вскрывать контейнер до пациента и подвергать его рентгеновскому облучению, а на протяжении следования поставки требуется GPS-навигация. 

Цепочка поставки сложная на всех этапах — от вывоза биоматериалов пациента до ввоза готового препарата, причем она должна осуществиться в кратчайшие сроки после назначения врача. 

Следует учитывать, что генно-клеточные лекарства не производятся в больших масштабах и поставки осуществляются для ограниченного круга пациентов, например, при орфанных заболеваниях и жизнеугрожающих состояниях или конкретным пациентам, если речь идет об аутологичных ВТЛП. Кроме того, количество упаковок, планируемое для поставки, ниже количества образцов, необходимых для проведения полного контроля, количество сырья, материалов и готового продукта очень ограничено. Помимо этого, для препаратов на основе соматических клеток возможен выход за пределы спецификации (OOS) для готового продукта при производстве. Причины OOS (Out of Specification) обусловлены ошибками отбора материалов, проблемами с загрязнением сырья на производстве. В этом случае необходимо расследование результатов OOS.

Участники рынка считают, что на сегодняшний день необходимо одобрить правила GMP ЕАЭС для ВТЛП и привести в соответствие терминологию, применяемую в нашей стране и Союзе в части ВТЛП. Кроме того, важно включить возможность для поставок клеточных высокотехнологичных лекарств, произведенных вне рамок определенных спецификаций на такие препараты. Также следует продолжать развитие госпитального исключения для ВТЛП на национальном уровне как возможности для развития инноваций, рассматривая его в качестве пути к дальнейшей регистрации препарата.

По материалам научно-практической конференции «Регуляторная практика и регистрация лекарственных средств» — «Реглек 2025»