СПХФУ готов разработать проект Стратегии развития персонализированной фармацевтической помощи

Об университете

Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет — старейший и крупнейший фармацевтический вуз России, основанный в 1919 году.

Эксперты

Игорь Анатольевич Наркевич
Ректор, доктор фармацевтических наук, профессор

Захар Михайлович Голант
Заведующий лабораторией регуляторных отношений и надлежащих практик, кандидат экономических наук

Дмитрий Сергеевич Юрочкин
Заместитель заведующего лабораторией регуляторных отношений и надлежащих практик, доцент кафедры управления и экономики фармации, кандидат фармацевтических наук

Деви Девивич Мамедов
Доцент кафедры управления и экономики фармации, научный сотрудник лаборатории регуляторных отношений и надлежащих практик, кандидат фармацевтических наук

Оксана Дмитриевна Немятых
Профессор кафедры управления и экономики фармации, профессор, доктор фармацевтических наук

Оксана Дмитриевна, на Ваш взгляд, насколько перспективно развитие в России индивидуального и мелкосерийного изготовления лекарственных препаратов?

О.Д. Немятых: Перспективы развития экстемпорального изготовления в России мы оцениваем как высокие, стратегически значимые и, прежде всего, необходимые для многих наших граждан, особенно детского населения всех возрастов. Это подтверждается мировым трендом: спрос на экстемпоральные препараты ежегодно растет двузначными цифрами, а объемы мирового рынка оцениваются в десятки миллиардов долларов.

В России в 52% случаев назначение лекпрепаратов педиатрического профиля осуществляется по показаниям «вне инструкции», что не входит в соответствующие стандарты медицинской помощи или не предусмотрено клиническими рекомендациями, а также требует принятия отдельных решений по повышению эффективности процессов лекобеспечения.

В связи с этим персонализированная фармакотерапия особенно актуальна в сегментах педиатрии, неонатологии, паллиативной помощи, орфанных заболеваний, онкологии, эндокринологии, дерматологии и в других направлениях оказания медицинской помощи, где массово произведенные и зарегистрированные препараты не в полной мере отвечают запросам клинической практики – рационально необходимым для приема дозировкам, комбинациям действующих веществ, лекарственным формам, объемам фасовки. Это может приводить к случаям неучтенной системой здравоохранения дефектуры или экономической неэффективности расходов, в том числе личных средств граждан.

Оказание фармацевтической помощи и соответствующих услуг населению — это определенный набор социально значимых и коммуникативных компетенций фармацевтических работников — провизоров и фармацевтов. Деятельность по изготовлению лекарств является важной частью фармацевтической помощи населению, поскольку, с одной стороны, позволяет индивидуально оказывать медицинскую помощь с назначением и применением фармакотерапии, а с другой — определяет ее возможности и эффективность, когда недоступны производимые промышленностью препараты, включая случаи наличия или отсутствия их регистрации на территории РФ.

 Факторы сдерживания

Почему, несмотря на заявления о важности аптек, изготавливающих лекарства, их повсеместное открытие пока не наблюдается, и даже наоборот, их число сокращается? Какие факторы сдерживают развитие?

Д.С. Юрочкин: Несмотря на принятые в 2022 году поправки в статью 56 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств», большую работу, проделанную Рабочей группой по возрождению аптечного изготовления лекарственных препаратов при Комитете Государственной Думы по охране здоровья, усилия научных и образовательных организаций, к сожалению, ожидаемого увеличения количества новых аптек, обладающих правом изготовления лекарственных препаратов и ускоренного развития данной сферы фармации, не произошло.

Ключевая причина – отсутствие прогрессивных условий регулирования, формирующих инвестиционную привлекательность, а также ряд совокупности факторов:

1. Сохраняется низкий спрос на экстемпоральное изготовление со стороны врачебного сообщества, органов управления здравоохранением, медицинских организаций. Это вызвано тем, что услуги (работы) по изготовлению лекпрепаратов не включены в программу государственных гарантий, в том числе территориальные, и программы льготного лекарственного обеспечения. В нескольких субъектах имеется такая практика, но она не стандартизована и практически единична.

При осуществлении закупок могут возникать различного рода административные барьеры. Требуется совершенствование законодательства, включение услуг по изготовлению в систему лекарственного обеспечения и дальнейшее развитие подзаконных нормативных актов, которые должны учитывать специфику современного аптечного изготовления.

Данным вопросам посвящено значительное количество научно-исследовательских работ, опубликованных СПХФУ. Также, на наш взгляд, необходимо вводить в законодательство понятия «фармацевтическая помощь», «фармацевтическая услуга (работа)» и выделять отдельный вид социально-фармацевтических услуг в рамках законодательства в сфере социального обслуживания граждан. Это дало бы новый импульс развития, как минимум, государственным (региональным) фармациям и способствовало бы смене торговой парадигмы аптек на клинически ориентированные субъекты системы здравоохранения.

2. Ограниченный доступ к необходимой номенклатуре, объемам фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ, в том числе в «малых» фасовках. У аптек нет полноценного и широкого доступа ко многому исходному сырью, в том числе современным расходным материалам. Это приводит к списанию остатков и повышенным расходам, росту себестоимости, а также ограничениям в научно-технологическом развитии, так как запуск разработки технологий изготовления и соответствующих методик качества должен быть ориентирован на современные препараты, составы и рецептуры, востребованные клинической практикой.

3. Отсутствие мер государственной поддержки развития инфраструктуры. В сравнении с фармацевтической промышленностью аптеки, изготавливающие препараты и выполняющие социальную функцию, практически ограничены в получении всех льгот и в мерах государственного софинансирования. Единична региональная практика мер поддержки социально-значимого вида деятельности, осуществляемого на объектах нежилого фонда, арендодателем которых выступает субъект Российской Федерации. Такой механизм доказал свою эффективность и может быть тиражирован в других регионах. Чтобы развивать изготовление, необходимо привлечение частного капитала или докапитализация региональных фармаций на проекты развития. Обязательна отдельная стратегия развития данного сегмента персонифицированной фармацевтической помощи, которая дала бы реальный старт созданию или модернизации материально-технической базы.

4. Высокая потребность в квалифицированных кадрах и необходимость кратного повышения заработных плат специалистов. Как показали наши исследования, в том числе совместное с коллегами из Казанского ГМУ, обеспеченность персоналом рецептурно-производственных отделов крайне низкая.

И.А. Наркевич: Стратегическая значимость, цельность и достижимость указанных приоритетов определяют целесообразность и востребованность дальнейшего решения задач по формулированию комплексных предложений, способствующих совершенствованию нормативного правового регулирования в сфере оказания фармацевтической помощи, в том числе осуществления фармацевтической деятельности с правом изготовления лекпрепаратов.

С учетом процессов последних лет, на сегодняшний день и на наш взгляд, крайне необходимо принятие самостоятельной и специализированной стратегии развития персонализированной фармацевтической помощи гражданам РФ, которая определила бы основные направления государственной политики в сфере развития фармацевтической помощи, фармацевтической деятельности и оказания фармацевтических работ. Стратегия могла бы установить приоритеты государственной политики в отношении аптек с правом изготовления лекпрепаратов и, соответственно, аптек как структурных подразделений медицинских организаций, которые осуществляют фармацевтическую деятельность, отнесенную к «Деятельности в области медицины прочая, не включенная в другие группировки» (код 86.90.9 ОКВЭД 2).

Наш университет готов подготовить такой проект и сформировать пакет предложений, если будет подтверждена их актуальность и приверженность уполномоченных органов власти к выделению данного направления как самостоятельного, а также поставлена соответствующая задача.

Захар Михайлович, есть мнение, что производственные аптеки — это больше социальные проекты, чем бизнес (учитывая, что их содержание требует значительных затрат на оборудование, соблюдения строгих санитарных норм и подготовку квалифицированного персонала). Вы согласны с этим утверждением? Может ли экстемпоральное изготовление препаратов быть рентабельным?

З.М. Голант: Мы согласны с утверждением, что аптеки, изготавливающие лекарственные препараты, это в первую очередь объекты социальной инфраструктуры, фармацевтической деятельности и объекты здравоохранения. Это подтверждает и законодательство субъектов РФ. В частности, в Санкт-Петербурге такой вид фармацевтической деятельности отнесен к социально значимым. Мало того, более 80% из таких аптек относятся к государственным формам собственности, коммерческие сети очень редко создают такую инфраструктуру.

Но и такие коммерческие примеры имеются, причем они демонстрируют свою экономическую эффективность. Это означает наличие рентабельности и то, что при определенных условиях фармацевтическая деятельность с правом изготовления и отпуска лекарственных препаратов способна усилить экономический эффект для системы здравоохранения. Текущая практика это подтверждает в случае, если обеспечивается стабильный и достаточный спрос.

Развивать экономику и оптимизировать издержки бюджетов всех уровней возможно через консолидацию госпитальных заказов, развитие программ льготного лекарственного обеспечения, выделение нового вида социально-фармацевтических услуг в системе социального обслуживания граждан. Также необходимы инструменты адекватной тарификации фармацевтических услуг по изготовлению при одновременной доступности субстанций как по номенклатуре, так и в малых фасовках. Важную роль играет внутриаптечная фасовка зарегистрированных препаратов — это возможность максимально точно обеспечить курсовое назначение.

Деви Девивич, как Вы оцениваете состояние инфраструктуры, инженерное, технологическое, аналитическое оснащение производственных аптек в стране? Учитывая нынешние реалии, есть ли сегодня возможность их модернизации, обновления специализированного оборудования, приборов, реактивов?

Д. Д. Мамедов: Состояние инфраструктуры производственных аптек мы оцениваем как критическое. Инженерная, аналитическая и технологическая база не обновлялись десятилетиями. Многие помещения требуют модернизации, развития всего парка оборудования. В частности, «средний возраст» технологического оборудования аптек, изготавливающих лекарства, одного из субъектов РФ составляет почти 16 лет. В аптеках преобладает ручной труд, отсутствуют финансовые возможности для применения полуавтоматических методов, которые позволяли бы добиться существенной эффективности, в том числе с точки зрения валидиации и квалификации оборудования: менее 13% производственных аптек оснащены соответствующими установками для дозированной подачи лекарственных форм, например, во флаконы. Мало аптек, обладающих трубопроводом для подачи воды очищенной и воды стерильной к рабочим местам.

Отсутствие современного оборудования отрицательно сказывается на возможностях повышения производительности труда. Необходимо внедрить и расширить комплекс мер государственной поддержки, который включал бы финансовые и нефинансовые мероприятия, в том числе ориентированные на создание, модернизацию инфраструктуры здравоохранения, разработку и освоение новых технологий изготовления препаратов.

Необходимы методики контроля качества, в том числе экспресс-методы анализа; проведение испытаний стабильности для установления сроков годности; определение рекомендаций по надлежащим условиям хранения; выбор указаний по маркировке, надлежащих упаковочных материалов, систем упаковки и укупорки; а также обоснование концентрации антимикробных консервантов и других вспомогательных веществ.

Дальнейшее развитие будет зависеть от принятых административных решений и установленного курса государственной политики в сфере оказания фармацевтической помощи, осуществления фармацевтической деятельности и оказания фармацевтических услуг. Возможности модернизации есть, но они существенно ограничены.

Широко известны реализуемые проекты в Приморском крае на базе Тихоокеанского ГМУ, в Нижегородской области (уже запущено и отлицензировано аптечное изготовление), в Красноярске (осуществляется создание крупного объекта) и др. Но таких примеров крайне недостаточно.

Дмитрий Сергеевич, многие фармацевтические субстанции не включены в ГРЛС, что затрудняет их использование в аптечном изготовлении. Как можно решить вопрос их доступности?

Д.С. Юрочкин: Проблема действительно острая — многие фармацевтические субстанции, произведенные для реализации, не включены в государственный реестр лекарственных средств, а большая часть тех, что включены, доступна на рынке в крупных фасовках. Это ведет к тому, что аптеки либо покупают избыточный объем и уничтожают остатки, либо отказываются от изготовления востребованных препаратов.

Пути решения есть. Они могут быть связаны и с упрощением процедуры включения субстанций в ГРЛС, в том числе в «малых» фасовках, и со стимулированием производителей к выпуску «малых» фасовок для изготовления препаратов через различные преференции (развитие кооперационных цепочек), и с разрешением на использование субстанций, установленных в составе регистрационных удостоверений на лекарственные препараты, и с созданием централизованной системы закупок субстанций для нужд аптечного изготовления. Основная часть потребностей в исходном сырье консолидированы по потребностям в динамике 2022-2024 годов, номенклатура и объемы были представлены в адрес уполномоченных органов исполнительной власти в сфере промышленности и здравоохранения.

Согласны ли вы с позицией, что изготовление фармацевтических субстанций в аптеках — это уже не «разовое», а многосерийное производство, нарушающее патентные права оригинаторов?

З.М. Голант: В отечественном законодательстве не существует такого вида деятельности, как «изготовление фармацевтических субстанций» — только «производство фармацевтических субстанций». Это исключительная прерогатива производителей лексредств, то есть производственный вид деятельности, требующий отдельной процедуры лицензирования и сертификации.

Многосерийное производство также никоим образом не связано с фармацевтической деятельностью аптечных организаций, за исключением случаев, когда у последних на балансе имеются отдельные объекты с соответствующей лицензией и сертификацией. Это же относится и к фасовке фармацевтических субстанций, что является технологической стадией при их производстве.

Аптеки осуществляют исключительно изготовление лекарственных препаратов и внутриаптечную фасовку зарегистрированных препаратов по требованиям медицинских организаций.

Для наглядности:

• производство фармацевтических субстанций (промышленность);
• производство лекпрепаратов, в том числе радиофармацевтических (промышленность);
• специальное производство бимедицинских клеточных продуктов (промышленность);
• изготовление лекпрепаратов (аптеки, в том числе как структурные подразделения медицинских организаций, с правом изготовления лекарственных препаратов и с правом изготовления асептических лекарственных препаратов);
• изготовление радиофармацевтических лекарственных препаратов (аптеки как структурные подразделения медицинских организаций с соответствующим правом);
• внутриаптечная фасовка зарегистрированных препаратов (аптеки, в том числе как структурные подразделения медицинских организаций, с правом изготовления лекарственных препаратов, с правом изготовления асептических лекарственных препаратов, с правом изготовления радиофармацевтических лекарственных препаратов).

Д.Д. Мамедов: Что касается разового изготовления по рецепту врача или по требованию медицинской организации (последнее необходимо конкретизировать в Гражданском кодексе), то п. 5 ст. 1359 ГК РФ «Действия, не являющиеся нарушением исключительного права на изобретение, полезную модель или промышленный образец» — это мировая практика, и такая деятельность не признается нарушением исключительного права на использование изобретения при изготовлении в аптеках. Это исключение является надлежащим конституционным правом гражданина на охрану здоровья, предоставление медицинской помощи, при оказании которой предоставляется такой препарат. Оно направлено на обеспечение доступности персонализированной терапии.

Вместе с тем границы между «разовым изготовлением», «мелкосерийным изготовлением» и «серийным производством» размыты. Аптека имеет право на технологически обоснованные процессы изготовления внутриаптечной заготовки, что может быть расценено как нарушение патентных прав оригинатора. Однако отпуск всех лекарственных препаратов из аптеки осуществляется либо по рецепту на лекарственный препарат, либо по требованию медицинской организации, а значит, персонально.

Позиция производителей и поставщиков лекарственных средств фактически защищена: производство субстанции для разового изготовления лекарств по рецепту и продажа ее от юридического лица (производителя) в адрес другого лица (аптечной организации) будет нарушать патентные права. А значит, сама норма на текущий момент носит бланкетный характер (не прописывает конкретное правило поведения целиком — от Ред.), потому как такой конструкции и совмещенных направлений деятельности в рамках одного юридического лица не реализовано на практике, и юрлицо не позволит повсеместно внедрить такую модель, за исключением ведения деятельности внутри одной компании.

Это и является вызовом, новой моделью развития в фармацевтической отрасли. Отношение к ней имеют аргументы «за» и «против». Поэтому крайне важно исключить спекуляции в данном вопросе и конкретизировать объемный критерий внутриаптечной заготовки. Такая практика имеется в значительном количестве мировых регуляторных систем. При этом все инструменты контроля со стороны инспекций Росздравнадзора существуют и являются традиционными. На этот счет в № 18 (5) 2025 года журнала «Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология» нами опубликовано глубокое исследование.

Кадровые перекосы

Специалисты вашего университета провели исследование и установили, что в 144 производственных аптеках не занята вакансия провизора-технолога. Как бы вы прокомментировали эту ситуацию? Как устранить кадровый голод?

О.Д. Немятых: Провизор-аналитик и провизор-технолог — ключевые позиции при изготовлении препаратов. Такие специалисты руководят, организуют, контролируют процессы на всех этапах, отвечают за технологический процесс и безопасность изготавливаемых препаратов, а также формулируют перспективные задачи. Их отсутствие создает прямые риски для пациентов и риски для лицензиатов вплоть до отзыва лицензии. Если такие профессионалы, освоившие семилетние программы, не приходят на работу в аптеки, то о каком научно-технологическом развитии может идти речь?

Причины кадрового голода тоже всем хорошо известны. На наш взгляд, первопричина — это перекос в сторону среднего профессионального образования, вызванный спросом аптек как субъектов розничной торговли, а не как субъектов здравоохранения. В итоге это выражается, помимо прочего, в системном уравнивании функций, профессиональных стандартов и, что важно, — в требованиях к стажу на возможность замещения определенных должностей. И это на фоне широкого и прогрессивного развития фармацевтической промышленности, которая обладает более привлекательными условиями для фармацевтических работников.

Устранение первопричин и развитие инфраструктуры изготовления лекарственных препаратов способно восстановить престиж фармацевтической профессии в розничном звене, нарастить спрос на подготовку провизоров-технологов и провизоров-аналитиков в вузах, сократить «переток» специалистов, в том числе в аптеки готовых форм, где функции провизора-технолога не требуются, но зарплата выше и условия проще, реализовать механизмы ускоренного допуска к работе для обучающихся и выпускников, которые не могут сразу занять должность провизора-технолога. Главное — выровнять баланс доступности кадров под различные направления и сегменты сферы обращения ЛС.

Удалось сохранить ординатуру по специальности «Фармацевтическая технология», должность «Провизор-технолог», и мы рады, что коллеги разделяют эту потребность. Со стороны фармацевтических организаций необходимо наращивать спрос на целевое обучение по этой специальности, а также по программам «Управление и экономика фармации» и «Фармацевтическая химия и фармакогнозия». Важно, чтобы для аптек были доступные механизмы софинансирования затрат.

Сегодняшние выпускники настроены продолжать свое обучение по программам ординатуры при условии четкого понимания, что фармацевтическими организациями установлены стратегические приоритеты, инфраструктура готова к осуществлению новых, прорывных научно-исследовательских проектов, и на их квалификацию, знания, практические навыки, полученные за 5 лет обучения, имеется спрос, в том числе в сегменте изготовления ЛП со стороны аптечных организаций.

Д.Д. Мамедов: Наше совместное исследование демонстрирует возможности медицинских и аптечных организаций, имеющих лицензию на фармацевтическую деятельность с правом изготовления препаратов, внести существенный вклад в достижение национальной цели развития РФ «Устойчивая и динамичная экономика» в рамках реализации федерального проекта «Производительность труда», входящего в состав национального проекта «Эффективная и конкурентная экономика».

Важно обратить внимание на то, что значительную часть штата (36,9%) составляет вспомогательный персонал, включая младший обслуживающий персонал (МОП). В отдельных регионах (например, в Дальневосточном федеральном округе) их доля достигает 43,1%, превышая численность как производственного, так и управленческого персонала. При этом отсутствует соответствующий утвержденный на федеральном уровне профессиональный стандарт для должности младшего фармацевтического персонала – «фасовщик» на которой может быть работник с нефармацевтическим образованием или без среднего профессионального образования, равно как и упоминания о МОП в основных нормативных правовых актах, посвященных аптечному изготовлению препаратов. В таких обстоятельствах деятельность данной категории персонала может быть потенциально рискованной с точки зрения соблюдения требований к чистоте, стерильности и общей безопасности процесса изготовления препаратов.

Достижение необходимого уровня системы обеспечения качества осуществляется на уровне надлежащих практик, которые на сегодняшний день для производственных аптек отсутствуют в отечественном правовом поле. Для предотвращения возникновения и снижения рисков для качества лекарственных препаратов аптечного изготовления аптечным организациям рекомендуется, как минимум, осуществление дополнительной подготовки (организации обучения) МОП, а также своевременное установление данных задач в планах корректирующих мероприятий. Эти задачи формируются на основании проведенного мониторинга рисков, которые должны быть предусмотрены системой качества, утвержденной руководителем аптечной организации.

И.А. Наркевич: Как показывает практика реализации программы «Фарма-2020», аптечные организации потеряли монополию на фармацевтических работников высшей квалификации. Фармацевтическое образование и практика должны быть направлены на обеспечение доступа к методам персонализированной медицины, обоснованных клинической фармакологией, где производственные аптеки выступают драйвером повышения доступности лекарственной терапии. В то же время для полноценной интеграции экстемпоральных лекарственных препаратов в систему лекарственного обеспечения необходимо существенно и комплексно доработать законодательство в сферах обращения лекарственных средств, охраны здоровья граждан, государственной социальной помощи, обязательного медицинского страхования.

Ключевой задачей, которую нужно внести и реализовать в рамках государственных программ и стратегий, на уровне федерального, регионального законодательства, отраслевых нормативных документов, является переход к отпуску курсовых назначений лекпрепаратов, в том числе изготовленных и рационализация их применения.

В случае полноценной интеграции механизмов и порядков оплаты фармацевтической помощи и фармацевтических услуг по аналогии с медицинской помощью и медицинскими услугами в бюджеты системы здравоохранения на всех уровнях возможно не только создать стимулы для возрождения фармацевтической профессии и профильного высшего, постдипломного образования, но и сформировать достаточные основания для развития современной аптечной инфраструктуры, соответствующей гармонизированным надлежащим аптечным практикам, современному мировому уровню технологий и персонифицированной фармакотерапии.

Во многих аптеках существует дефицит провизоров-аналитиков и провизоров-технологов. Проблема наблюдается уже не первый год, так как провизоры на текущий момент ориентированы на работу у фармацевтических производителей, где более конкурентные заработные платы, развитая научно-исследовательская и производственная инфраструктура, возможности для профессионального роста и развития компетенций.

На наш взгляд, ситуация требует незамедлительных мер.

Д.С. Юрочкин: Профессия нуждается в системном переосмыслении и развитии концепции оказания фармацевтической помощи, в частности, персонифицированной, как в рамках набора социальных услуг, так и в рамках государственного социального заказа. Это может стать потенциальным решением проблем и позволит устанавливать необходимые требования к порядку предоставления услуг, в том числе в рамках соответствующих стандартов оказания фармацевтических работ; правила предоставления фармацевтических услуг бесплатно либо за плату или частичную плату; требования к деятельности поставщиков услуг и др.

В целом целесообразно рассмотреть внедрение инструмента, который бы позволил обучающимся, выпускникам программ высшего образования иметь возможность осуществления профессиональной деятельности в сфере изготовления лекарств на ранних этапах и занимать сопоставимые функциям должности. Возможно, это потребует возвращения к вопросу о необходимости наличия в номенклатуре должностей медицинских и фармацевтических работников таких позиций как «провизор-технолог стажер» и «провизор-аналитик стажер». По аналогии с тем, как это реализовано для обучающихся, освоивших трехлетнюю программу высшего образования, право занимать должность фармацевта.

Важно поддержать фармацевтических работников. Необходимо рассматривать вопросы о реализации комплексной программы поддержки провизоров и фармацевтов, занятых в сфере изготовления препаратов, на одном уровне с медработниками. Для этого потребуется внедрить меры социальной поддержки: повысить зарплаты, предоставить льготы, улучшить условия труда, в том числе согласно вредных и опасным факторам, и вывести их на уровень медработников госучреждений. Актуальным является формирование и реализация программ «Земский провизор», «Земский фармацевт», которые были бы надежной поддержкой специалистов в сельской местности. Особо необходим механизм софинансирования целевого обучения персонала для государственных (региональных) фармаций. Данные предложения содержались в дорожной карте Рабочей группы по возрождению аптечного изготовления лекарственных препаратов, были согласованы в 2023 году с Министерством здравоохранения, шестью вузами и профессиональным сообществом.

Без развития сферы изготовления препаратов будет сложно обеспечить доступность персонализированной фармакотерапии, что уже определено в государственных стратегиях. Это вопрос не только доступности лекарств для детей, паллиативных и орфанных пациентов, но и лекарственной безопасности и технологического суверенитета страны.