Средства заместительной гормонотерапии (ч. I)

Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии фармацевтического факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.ф.н.

Промежуток времени перед менопаузой называется пременопауза, он может составлять от 3 до 6 лет, когда в репродуктивной системе организма женщины постепенно возникают инволюционные изменения. Период полного прекращения менструальной функции в течение года называется менопаузой. Женский организм в течение естественного переходного периода прогрессивно снижает гормональную секрецию. В этот период появляются первые климактерические проявления: изменяется регулярность менструаций, снижается продолжительность и обильность кровотечений; уменьшается секреторная функция яичников, укорачивается фолликулярная фаза, нарушается равновесие между эстрогеном и прогестероном, уменьшается циркуляция эстрогенных гормонов. В крови определяется только эстрон, обладающий низкой аффинностью к эстрогенным рецепторам, что приводит к усилению выработки гонадотропных гормонов гипофиза, которые регулируют секрецию эстрадиола. В течение первого года после менопаузы уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в плазме периферической крови возрастает в 13 раз, лютеинизирующего гормона (ЛГ) — в 3 раза.

Колебание уровня женских половых гормонов приводит к нарушениям эмоционального и физического состояния, что проявляется в неустойчивом настроении, раздражительности, возникает чувство страха, депрессия, отеки и другие симптомы. Нежелательные симптомы внешних проявлений климактерия начинают появляться и беспокоить пациентов уже за несколько лет до менопаузы и сохраняются некоторое время после последнего цикла.

Симптомы, возникающие в климактерический период, обычно подразделяют на ранние и поздние. К ранним относят приливы «жара», повышенную потливость, головные боли, нарушение сна, учащенное мочеиспускание, выпадение волос, депрессии. Поздними проявлениями климактерического периода считаются недержание мочи, мышечно–суставные боли, остеопороз, атеросклероз, снижение памяти, артериальная гипертензия и другие сердечно–сосудистые заболевания.

Для коррекции климактерических проявлений используют различные медикаментозные методы лечения. Наиболее эффективным методом профилактики и лечения климактерических нарушений является заместительная гормональная терапия (ЗГТ). Это лекарственная терапия женскими половыми гормонами, применяемая в климактерический период и позволяющая восполнить необходимое количество эстрогенов в организме женщины. В настоящее время в ЗГТ применяются в основном натуральные эстрогены (реже их аналоги), в виде монотерапии или комбинированной терапии в сочетании с прогестинами, андрогенами или антиандрогенами. Препараты ЗГТ обладают способностью благоприятно влиять на гормональный гомеостаз, изменяют липидный спектр крови, предотвращают пролиферативные процессы в эндометрии, уменьшают атрофические изменения слизистых оболочек влагалища, улучшают микроциркуляцию в органах. Восполнение дефицита женских половых гормонов в начальные сроки его возникновения позволяет нивелировать ранние нежелательные симптомы, снижает риск возникновения тяжелых осложнений, увеличивает продолжительность и сохраняет качество жизни после угасания функций яичников. Гормональная терапия обладает лубрикантными (от лат. lubricare — делать скользким) свойствами, т.е. при приеме данных препаратов повышается слизистый слой, устраняются сухость и зуд во влагалище, сексуальная активность повышается и нормализуется половая жизнь. Главное — не упустить начальную стадию возникновения климактерических проявлений и вовремя начать лечение, в противном случае оно будет неэффективным.

Обращаю внимание! Правильный выбор препаратов ЗГТ и дальнейший контроль должен осуществлять только врач–гинеколог, это позволит эффективно и безопасно проводить коррекцию климактерического синдрома. ЗГТ не стоит путать с препаратами, применяемыми в качестве гормональных пероральных контрацептивов.

Препараты ЗГТ классифицируют на монокомпонентные, содержащие только эстрогены, и комбинированные препараты, содержащие помимо эстрогенов гестагены, андрогены или антигормональные действующие вещества.

МОНОКОМПОНЕНТНЫЕ ГОРМОНАЛЬНЫЕ ЭСТРОГЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Их получают из природного натурального сырья или синтетическим путем, и первые — натуральные эстрогены — менее активны, чем синтетические.

Натуральные эстрогены быстро устраняют острые климактерические симптомы, проявляют гиполипидемическое, антиатеросклеротическое действие, улучшают липидный обмен, повышают содержание липопротеинов высокой плотности и снижают содержание липопротеинов низкой плотности, в плазме крови уменьшается содержание общего холестерина. Эти препараты оказывают незначительное влияние на процессы фибринолиза и агрегацию тромбоцитов.

Натуральные эстрогены замедляют старение кожи, улучшая ее гидратацию, повышая содержание в ней коллагена и увеличивая плотность эпидермиса. Уменьшаются дегенеративные изменения кожи и слизистых оболочек, устраняется истончение кожи и ломкость ногтей, глубина морщин и их образование замедляется, восстанавливается слизистая влагалища. Нормализуется pH влагалищной среды, изменяются качество и количество цервикальной слизи, микрофлора влагалища повышает сопротивляемость эпителия к инфекционным и воспалительным процессам.

Препараты, содержащие натуральные эстрогены, идентичны естественному 17β–эстрадиолу. Наиболее часто в состав препаратов ЗГТ входят: эстриол, эстрадиол или его эфиры — эстрадиола валерат и эстрадиола гемигидрат, которые в организме превращаются в активный эстрадиол. В организме женщины эндогенный эстриол (эстрадиол) образуется и вырабатывается яичниками с первой менструации вплоть до менопаузы. К противоклимактерическим гормональным средствам, содержащим только натуральные эстрогены, относят:

Эстриол — 500 мкг эстриола микронизированного содержится в 1 суппоз. вагинальном, в контурной ячейке — 5 шт., в пачке — 15 суппоз.; 0,01% эстриола в креме для интравагинального применения (1 доза/0,5 г), в тубе — 80 г с аппликатором; 2 мг эстриола в 1 тб., в упаковке — 30 тб. Все препараты выпускаются под коммерческими названиями «Овестин», «Орто–гинест» и суппозитории «Эстрокад».

Эстрадиол наиболее часто содержится в препаратах в виде эстрадиола гемигидрата, выпускаемых под различными ТН.

«Эстрофем» выпускается в тб. 2 мг, всего 28 тб. в пластиковом календарном диске. «Эстримакс» содержит 2,07 мг эстрадиола гемигидрата в перерасчете на эстрадиол 2 мг, выпускается в тб., покр. обол., в контурной ячейковой упаковке, 28 тб.

Эстрадиол в виде трансдермальной терапевтической системы (ТТС) представляет собой пластырь, который прикрепляют к участку кожи. Контрольная мембрана обеспечивает постепенное и непрерывное высвобождение эстрадиола из резервуара с активным веществом через адгезивный слой на кожу. Из–за отсутствия эффекта «первого прохождения» через печень ТТС обеспечивает высокую эффективность при использовании меньших доз препарата. ТТС доставляет эстрадиол в неизмененном виде в кровоток и поддерживает его концентрацию в плазме во время терапии на постоянном уровне, адекватном уровню на ранней или средней фазе фолликула. «Климара» ТТС площадью 12,5 см2, содержит 3,9 мг эстрадиола гемигидрата, что соответствует содержанию 3,8 мг эстрадиола, скорость высвобождения активного вещества 50 мкг/сут; если площадь 25 см2 содержится 7,8 мг эстрадиола гемигидрата, что соответствует содержанию 7,6 мг эстрадиола. Из прозрачной пленки–носителя с прозрачной гомогенной матрицей высвобождается активное вещество со скоростью 100 мкг/сут.

Эстрадиола гемигидрат входит в состав такой лекарственной форм, как гель трансдермальный под ТН «Эстрожель» и «Дивигель». Первый выпускается в тубах 80 г с мерным шпателем, содержит 1,5 мг эстрадиола гемигидрата, а «Дивигель» (0,1%) в пакетиках из алюминиевой фольги, в упаковке 28 пак. 1 пак., содержащий 1 г геля на спиртовой основе. Препараты рассчитаны для длительной непрерывной или циклической терапии, в течение курса – 6 мес., наносятся тонким слоем на чистую кожу живота, рук, ног или область поясницы.

Препарат «Прогинова» выпускается в форме драже (2 мг эстрадиола валерата), в контурной ячейке 21 драже, прием — 1 раз в сутки На протяжении 7 дней, потом перерыв. В составе препарата «Микрофоллин форте» содержится 0,05 мг (50 мкг) этинилэстрадиола в 1 тб. Оба препарата назначают при дефиците эстрогенов у женщин с удаленной маткой или при климаксе.

После приема внутрь эстрогены, входящие в препараты ЗГТ, быстро и полностью всасываются, биодоступность — около 100%. Большее количество эстрадиола, прежде чем попасть в кровоток, метаболизируется микрофлорой в просвете и стенке кишечника, подвергается эффекту «первого прохождения» через печень, до менее активных продуктов — эстрон и эстриол. Это приводит к нефизиологическим высоким концентрациям эстрона в плазме крови, а при длительной терапии возникает кумуляция эстрона и эстрона сульфата. Выводится желчью в просвет тонкого кишечника и повторно абсорбируется. Окончательно теряет активность в результате окисления в печени. Выводится в основном почками в виде сульфатов и глюкуронидов, в моче обнаруживаются также небольшие количества эстрадиола, эстрона и эстриола. Максимальная концентрация в плазме крови достигает через 1–2 часа. В крови они почти полностью связываются с белком-переносчиком, образуя комплекс со специфическими рецепторами, локализованными в матке, влагалище, мочеиспускательном канале, молочной железе, печени, гипоталамусе, гипофизе. Комплекс «рецептор–лиганд» взаимодействует с эстроген–эффекторными элементами генома и специфическими внутриклеточными протеинами, индуцируя синтез и–РНК, при этом высвобождаются цитокины и факторы роста. Выделенные активные вещества обладают селективным действием, преимущественно на шейку матки, влагалище, вульву, вызывая усиление пролиферации эпителия влагалища и шейки матки.

Монокомпонентные препараты ЗГТ применяют при «приливах» крови к коже верхней половины туловища, повышенном потоотделении, нарушениях сна, раздражительности, депрессиях, забывчивости, дегенеративных изменениях кожи или слизистых оболочек, ломкости ногтей, истонченности кожи, образовании глубоких морщин, сухости слизистых оболочек мочеполовых органов, атрофическом цистите, зуде вульвы, влагалищных язвах, влагалищном пролежне, постменопаузном остеопорозе, пред- и послеоперационной терапии в постменопаузном периоде при оперативных вмешательствах влагалищным доступом, к качестве профилактических средств при рецидивирующих инфекциях влагалища и нижних отделов мочевыводящих путей. При применении препаратов, содержащих натуральные эстрогены, могут возникать побочные эффекты: изменение характера вагинальных выделений, риск маточных кровотечений, увеличение размеров матки, изменение цервикальной секреции, увеличение молочных желез, головокружение, тошнота, рвота, периферические отеки и др.