Антикоагулянты непрямого действия

Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии образовательного департамента Института фармации и трансляционной медицины Мультидисциплинарного центра клинических и медицинских исследований Международной школы "Медицина будущего" Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет), к.фарм.н.

К антикоагулянтам непрямого действия относятся синтетические вещества, производные 4–оксикумарина: Аценокумарол (Синкумар), Варфарин (Варфарекс) и производное индандиона Фениндион (Фенилин).

Данные препараты, в отличие от гепарина, не оказывают влияния на факторы свертывания непосредственно в крови и не воздействуют на сам кровяной сгусток. В лабораторных условиях при смешивании антикоагулянтов непрямого действия с кровью не происходит свертывания крови. Антикоагулянты непрямого действия оказывают влияние на свертывающую систему через ряд биохимических реакций, в результате которых развивается состояние, аналогичное гиповитаминозу К.

Препараты являются стереоструктурными аналогами жирорастворимого витамина К и поэтому их еще называют антагонистами витамина К. При пероральном применении препаратов снижается активность плазменных факторов свертывания крови, тромбин образуется медленнее, а значит медленнее формируется тромб. Они эффективны лишь при непосредственном их введении в организм, т.к. ингибируют в печени синтез белков плазмы крови, зависимых от витамина К – фактора II (протромбина), фактора VII (проконвертина), IX (фактора Кристмаса) и Х (фактора Стюарта).

Все эти факторы прокоагулянтного пути содержат остатки γ–карбоксиглутаминовой кислоты и образуются в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов. Витамин К необходим для образования функционально полноценных факторов, т.к. выполняет роль кофермента в реакции γ–глутамил–карбоксилирования нескольких остатков глутаминовой кислоты. Ко–ферментную активность проявляет восстановленная форма витамина К–дигидрохинон. В процессе реакции карбоксилирования витамин К–дигидрохинон окисляется с образованием неактивного витамин К–2,3 эпоксида. Антикоагулянты непрямого действия препятствуют восстановлению витамин К–2,3 эпоксида в активный витамин К–дигидрохинон. Остатки γ-карбоксиглутаминовой кислоты в активированных факторах (IIа, VIIа, IXа, Ха) обеспечивают их взаимодействие непосредственно с ионами кальция и с отрицательно заряженными фосфолипидами клеточных мембран.

В отсутствие ионов Ca²⁺ кровь не свертывается. В печени непрямые антикоагулянты ингибируют тиолзависимые ферменты витамин К — НАД • Н–зависимые эпоксидредуктазуи хинонредуктазу, блокируют восстановительный этап, в результате чего образуются частично карбоксилированные функционально неактивные белки, которые попадают в кровь. Возникает торможение свертывания крови и предупреждается тромбообразование.

При применении антикоагулянтов непрямого действия в крови снижается концентрация факторов свертывания не сразу, а постепенно, одновременно понижается скорость коагуляции. Начало их действия характеризуется латентным периодом, поэтому быстрота возникновения эффекта, сила действия, степень кумуляции (накопления в организме) и продолжительность эффекта у данных препаратов варьирует. Начало действия Варфарина наступает через > 12 ч, пик эффекта — на 3–й день и продолжительность действия — от 36 до 120 ч.

У Аценокумарола антикоагулянтный эффект развивается через 24–48 ч после приема препарата, и этот эффект сохраняется 3 суток. Начало действие Фининдиона — через 8–10 ч, пик действия — 24–48 ч и продолжительность — 4 дня. Препараты обладают наиболее стабильным эффектом. Такое медленное развитие эффекта объясняется тем, что при введении они накапливаются в организме и в крови еще какое–то время циркулируют полноценные факторы свертывания.

ДОЗИРОВАНИЕ

Препараты антикоагулянтов непрямого действия обладают способностью к кумуляции как материальной, так и функциональной, что требует правильного дозирования и точного поддержания развившегося эффекта. Лечение проводят под обязательным контролем уровня протромбина в плазме крови. Методом контроля является определение протромбинового времени — показателя, величина которого зависит от содержания в крови протромбина и факторов IX и X. В период лечения необходимо осторожно достигать удлинения протромбинового времени в 2–3 раза и удерживать его в течение всего курса терапии. При применении антикоагулянтов непрямого действия от 1 до 6 лет снижается риск смертности от инфаркта миокарда и частоты развития повторного нефатального инфаркта на 20%, а при лечении варфарином снижается суммарная частота риска повторных инфарктов, инсульта и общей смертности на 50%.

Антикоагулянты непрямого действия применяют для длительной профилактики и лечения тромбозов и тромбоэмболий (тромбозов глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, тромбоэмболических осложнений при мерцательной аритмии предсердий, инфаркте миокарда, протезировании клапанов сердца) в хирургической практике для предупреждения тромбообразования в послеоперационном периоде.

Антикоагулянты непрямого действия применяются исключительно внутрь (перорально), внутримышечно, внутривенно или подкожно их использовать нельзя. Выпускаются в таблетках: Аценокумарол (Синкумар) 2 мг и 4 мг; Варфарин (Варфарекс) 2,5 мг, 3 мг и 5 мг; Фениндион (Фенилин) 30 мг. Препараты хорошо и почти полностью всасываются (90%), биодоступность достигает 93–98%, подвергаются биотрансформации в печени и выводятся с мочой. Во время терапии данными препаратами необходимо строго соблюдать диету, исключив из рациона продукты, богатые витамином К: листовые овощи, цветную капусту, шпинат, томаты, кукурузное масло, говяжью печень, яйца и др.

Обратить внимание! Перечисленные препараты противопоказаны при серьезных заболеваниях печени и почек, при тяжелой артериальной гипертензии. Прекращать терапию антикоагулянтами непрямого действия следует не сразу, а постепенно — медленно, уменьшая дозу и увеличивая время между приемами препарата (до 1 раза в день или даже через день). Резкая отмена лекарственного средства может повлечь за собой внезапное компенсаторное повышение в крови уровня протромбина, что может вызвать тромбоз.

Наиболее частыми осложнениями при применении препаратов — антикоагулянтов непрямого действия являются кровотечения. Для остановки кровотечений, вызванных антикоагулянтами непрямого действия, следует вводить водорастворимый препарат витамина K₁ (Викасол) или концентрат протромбинового комплекса (содержит II, VII, IX, X фактор). К другим побочным эффектам антикоагулянтов непрямого действия относятся аллергические реакции, диарея, дисфункция печени, некроз кожи.

Препараты антикоагулянтов непрямого действия проникают через плаценту и могут оказывать тератогенное действие, поэтому они противопоказаны при беременности и далее во время кормления грудью.

Фениндион, помимо перечисленных побочных эффектов, может вызвать угнетение кроветворения. На фоне лечения препаратом возможно окрашивание кожи и изменение цвета мочи. В случае появления этих симптомов следует заменить другим препаратом. Возможна повышенная чувствительность организма больного к Аценокумаролу. В случае появления аллергических реакций его необходимо отменить.

Не следует назначать одновременно с антикоагулянтами многие лекарственные средства. При одновременном применении Варфарина с ацетилсалициловой кислотой (Кардиоаспирин, ТромбоАСС) или другими антиагрегантами усиливается риск возникновения кровотечений, поскольку они способствуют повышению концентрации свободного антикоагулянта в крови. Антикоагулянтный эффект усиливают при одновременном применении препарата с НПВС, симвастатином, амиодароном, хинидином, метронидазолом, цефалоспоринами, салицилатами, сульфасалазином. Ослабляют эффект холестирамин (ухудшение адсорбции), витамин К, слабительные препараты, парацетамол в большой дозе, гризеофульвин и индукторы печеночных ферментов (барбитураты, рифампицин). Антагонистическое действие в отношении антикоагулянтного эффекта возникает у больных, хронически злоупотребляющих алкоголем и никотином.

Важно! Антикоагулянты прямого и непрямого действия — это очень серьезные препараты, которые при непрофессиональном приеме могут вызвать серьезнейшие и даже опасные для жизни осложнения.

Данная информация про все антикоагулянтные препараты предоставлена специалистам — провизорам и фармацевтам — лишь с целью ознакомления и категорически запрещает их рекомендовать покупателям! Определить, необходимы ли они пациенту, а также подобрать эффективную и безопасную дозировку этих препаратов может только врач–кардиолог!