Генная и клеточная терапия: из чуда в реальность

Сами технологии и препараты, созданные с их помощью, далеким от фармации и медицины людям представляются либо как что–то чудодейственное, либо совершенно непонятное. На самом деле это прежде всего новая группа препаратов, которая позволяет лечить те болезни, против которых традиционная терапия не всегда эффективна, например, генетические и онкологические патологии.

КАКИМ ДОЛЖЕН БЫТЬ ГЕННЫЙ ПРЕПАРАТ?

Европейское агентство по лекарственным препаратам (EMA) считает ЛП генным, если он содержит рекомбинантную нуклеиновую кислоту, которая используется или вводится людям для регулирования, восстановления, замены, добавления или удаления генетической последовательности. Также его терапевтический, профилактический или диагностический эффект напрямую связан с последовательностью рекомбинантной нуклеиновой кислоты, используемой в качестве активного вещества, или с продуктом генетической экспрессии этой последовательности.

Сегодня существует два типа таких лекарственных препаратов, они различаются способом проведения генетической модификации.

In vivo — данные ЛС состоят из вирусного вектора с терапевтическим геном, который вводится в ткань-мишень, при этом генетическая модификация целевых соматических клеток происходит в организме больного. Применение этих ЛП позволяет выбрать нужные клетки–мишени, над которыми будет проведена генетическая модификация, и такой подход значительно повысит эффективность терапии за счет персонализированного лечения.

Ex vivo состоят из генетически модифицированных вне организма пациента клеток, которые потом культивируются и вводятся обратно пациенту. В этом случае вирусный вектор не взаимодействует с организмом напрямую, поэтому иммуногенность у них снижена, а профиль безопасности выше.

Для генной терапии важен безопасный и эффективный способ доставки генов к цели. Для этого используются вирусные и невирусные векторы. При доставке с помощью вирусных векторов важно устранить их патогенность — только в этом случае их можно применять как носители терапевтических генов. Чаще всего в качестве векторов выступают аденовирус, ретровирус, вирус простого герпеса и аденоассоциированный вирус. Достоинство такого метода доставки заключается в высоком уровне клеточного поглощения генетического материала и хорошей эффективности трансдукции и долговременности экспрессии генов. Однако нельзя забывать о возможных проблемах с безопасностью, например, иммуногенности и риске онкогенности. Кроме того, производство таких лекарственных препаратов сопряжено с высокими затратами, притом что они не способны передавать гены с высокой молекулярной массой.

Невирусные способы доставки генов бывают химическими (катионные липиды) и физическими (микроинъекция, безыгольное впрыскивание). Такие способы позволяют переносить гены с большим молекулярным размером и обладают низкой иммуногенностью, поскольку вирусный компонент отсутствует. Помимо этого подобные лекарственные средства можно производить в больших объемах. Вместе с тем при таком способе доставки бывает высокая уязвимость к внутри- и внеклеточной деградации с последующим низким уровнем клеточного поглощения генетического материала. Это снижает уровень экспрессии трансгена, а значит и эффективность препарата.

КАКОВЫ ОСНОВНЫЕ ДЕЙСТВИЯ ГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ?

Условно их можно разделить на 3 группы.

Восстановление недостаточной функции. К примеру, нормальная функция клеток может восстановиться за счет внедрения функциональной копии гена, дефектный же ген остается в ней и не изменяется.

Подавление избыточной функции. Так, с помощью интерферирующей РНК можно подавить дефектный ген с токсическим действием.

Генетическое редактирование. В этом случае возможна коррекция мутации in situ.

На сегодняшний день более 7 тыс. молекул находятся в разработке, на рынке же пока представлены генные ЛС, восстанавливающие функцию дефектного гена. Они применяются при недостаточности липопротетинлипазы, гемобластозах, распространенной неоперабельной меланоме, ишемии нижних конечностей, наследственной дистрофии.

КЛЕТКИ ТРЕБУЮТ РЕГИСТРАЦИИ

Что касается клеточной терапии соматическими клетками, то, по мнению ЕМА, она должна содержать клетки/ткани с измененными биологическими характеристиками, физиологическими функциями или структурными свойствами, необходимыми для предполагаемого клинического применения, или состоять из таких клеток/тканей. Также клеточная терапия может состоять или содержать клетки/ткани, не предназначенные для реализации целевых функций в организме получателя и донора. Клеточная линия, входящая в состав БМКП, — стандартизированная популяция клеток одного типа с воспроизводимым клеточным составом, которая получается путем изъятия из организма человека биологического материала с последующим культивированием клеток вне организма человека.

Кроме того, клеточная терапия обладает свойствами или используется с целью лечения, профилактики или диагностики заболевания посредством фармакологического, иммунологического или метаболического действия клеток или тканей.

В отличие от генной терапии, при которой генетическая модификация дает клеткам способность оказывать лечебный эффект, клеточная терапия отводит ей вторичную роль. В этом случае генетическая модификация определяет у клеток возникновение свойств, не связанных с основным терапевтическим эффектом.

Сегодня активнее всего они используются в лечении дерматологических проблем, скелетной ткани и иммунологии. Занимается разработкой данных ЛС около 700 компаний по всему миру, большая часть которых находится в США, Японии, Великобритании, Китае и Южной Корее. В год рынок растет в среднем на 22%.

С 1 января 2017 г. в нашей стране действует Федеральный закон №180 "О биомедицинских клеточных продуктах", а с 1 января 2018 г. — 58 подзаконных актов. Но пока ни один отечественный БМКП у нас не зарегистрирован и ни одно лицензионное производство не открыто, поскольку правила по работе с БМКП, устанавливающие общие требования к проведению ДКИ, производству и контролю качества БМКП для медицинского применения, пока не утверждены.

Как отмечает президент Ассоциации производителей биомедицинских клеточных продуктов Алексей Мартынов, для производства БМКП в нашей стране необходимо создать лицензионные площадки, обеспечить разработку продуктов для регистрации, подготовить специалистов и необходимую инфраструктуру для коммерциализации. Не менее важно и научно-техническое сотрудничество, участие в конференциях с ведущими разработчиками и производителями БМКП, трансфер технологий и создание совместных предприятий.

Эксперт уверен, что международное сотрудничество позволит нашим ученым достичь значительных успехов и вывести на рынок эффективные и конкурентноспособные БМКП.

Однако как у почти любого новшества у генных и клеточных лекарственных препаратов есть определенные трудности вывода на рынок и внедрения в клиническую практику. По словам начальника отдела развития и внешних коммуникаций ФГБУ "Центр экспертизы и контроля качества медицинской помощи" МЗ РФ Нурии Мусиной, данные препараты отличаются высокой стоимостью и ограниченными данными по клиническим эффектам. Также возникают сложности с их изготовлением и введением, т.к. требуется создать необходимую инфраструктуру и подготовить персонал. Но вместе с тем эти ЛС помогут практическому внедрению персонализированной медицины и передовых медтехнологий.

ИННОВАЦИИ НУЖНО ДОКАЗАТЬ

Говоря о передовых медицинских технологиях, нельзя не упомянуть об инновационных лекарственных препаратах. Все мы знаем о различиях оригиналов и дженериков, однако оригиналы тоже подразделяются на две категории — breakthrough (действительно инновационный препарат, которого раньше не было) и me too (новая молекула, но не несущая терапевтической ценности). В связи с этим перед мировым здравоохранением возникают следующие задачи — оценить инновационность ЛП и усовершенствовать систему ценообразования на них.

Сегодня у нас действует система внешнего референтного ценообразования, когда используется цена на один и тот же препарат в нескольких странах, но при этом его ценность не учитывается. В Европе сейчас в большинстве случаев применяется ценностно–ориентированный подход.

Кроме того, стоит рассмотреть внедрение новых моделей финансирования ЛС — рассрочки и риск–шеринга. Компания может взять на себя часть риска, связанного с неэффективностью лечения пациента с конкретной нозологией конкретным ЛП и при определенных соглашением условиях.