Лекарства для детей и фармакологическая безопасность

ЦНС И ФАРМАКОТЕРАПИЯ

Практически все микроорганизмы, вызывающие инфекцию или сепсис, особенно у новорожденных, могут стать причиной поражения центральной нервной системы. Алексей Евгеньевич Ермилин, ассистент кафедры клинической фармакологии РНИИМУ им. Н.И. Пирогова, рассказал об особенностях фармакотерапии нозокомиальных инфекций ЦНС.

Ведущую роль в этом играют у новорожденных стрептококки, энтеробактерии и листерии, а у детей старшего возраста — S. aureus, энтеробактерии, P. aeruginosa, A. baumannii, анаэробы (в основном при абсцессах).

К антибиотикам, используемым для лечения инфекций ЦНС, предъявляются определенные требования. Во–первых, они должны обладать высокой активностью invitro в отношении наиболее вероятных инфекций. Во–вторых, препараты должны обладать высокой проницаемостью через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) при воспалительных процессах ЦНС. В–третьих, поскольку препараты должны применяться в высоких дозировках, они должны обладать низкой токсичностью и хорошей переносимостью при системном применении.

А.Е. Ермилин уточнил, что далеко не все препараты подходят для лечения бактериальных инфекций ЦНС. Такие средства, как цефалоспорины 1–2-го поколения, макролиды, линкосамиды, нефторированные хинолоны и тетрациклины, даже при воспалении не обеспечивают терапевтических концентраций в ликворе и тканях мозга, а также не подходят по спектру активности.

Пенициллины и цефалоспорины создают терапевтические концентрации в ЦНС только при воспалительных процессах. По характеристикам проницаемости в ликвор больше всего подходят такие препараты (по МНН), как азтреонам (8–40%) и меропенем (70%). Аминогликозиды в целом плохо проникают через ГЭБ. Исключение составляет амикацин (10–50%), но он не всегда является препаратом выбора. При этом Ермилин подчеркнул важность дробного введения аминогликозидов для лучшей проницаемости и достижения необходимой концентрации.

Среди других препаратов упомянуты: ванкомицин с его достаточно вариабельной проницаемостью (7–68%), ципрофлоксацин (10–37%) и левофлоксацин (около 15%). Кроме того, хорошо проникают через ГЭБ рифампицин, линезолид, ко–тримоксазол, фосфомицин и метронидазол.

А.Е. Ермилин рассказал об основных принципах антибактериальной терапии инфекций ЦНС. Поскольку концентрация препарата в ликворе находится в прямой зависимости от его дозировки, антибиотики должны назначаться в максимальной разрешенной для данного возраста. Длительность терапии, как правило, превышает 14 дней. При абсцессах и вентрикулитах антибактериальная терапия проводится совместно с хирургическим лечением. При неэффективности стандартной терапии, при рецидивирующем течении процесса, например, при мультирезистентности микроорганизма или повторных нейрохирургичеких вмешательствах оправдано интравентрикулярное (интратекальное) введение антибиотика.

Эмпирическая антибактериальная терапия включает такие рекомендованные схемы, как применение пенициллина (ампициллин) совместно с аминогликозидом, где пенициллин используется в основном для новорожденных. В условиях резистентности энтеробактерий к гентамицину (в зарубежной практике > 10%, в отечественной — > 30%) применяется амикацин, а при наличии продуцентов БЛРС (> 10%) возможно применение монотерапии карбапенемом (меропенем). При высоком риске MRSA используется цефотаксим (цефтриаксон) в сочетании с ванкомицином.

При инфекциях, вызванных Гр. "–" патогенами, применяется терапия цефалоспоринами 3-го поколения или меропенем совместно с аминогликозидами. В условиях синегнойной инфекции используются более сильные препараты — цефтазидим или цефипим + аминогликозид (гентамицин, тобрамицин).

В отдельных случаях возможно применение фторхинолонов, а также интравентрикулярное введение полимиксина и аминогликозидов.

При Гр. "+" инфекциях возможно применение цефотаксима в сочетании с ванкомицином, а при резистентности бактерий — еще и рифампицина. В качестве альтернативной подходит фармакотерапия ко–тримоксазолом или линезолидом. В некоторых случаях, например, при шунт-инфекциях, подходит интравентрикулярное введение ванкомицина.

Если инфекции вызваны анаэробными бактериями, эффективно применение бактероидов и клостридий, монотерапии метропенемом, а при абсцессах — добавление в схему лечения метронидазола.

Продолжительность лечения зависит от вида возбудителя, локализации инфекции и клинического протекания болезни и обычно составляет 2–3 недели. При Гр. "–" инфекциях и стафилококках S. aureus минимальное лечение продолжается 3 недели или на протяжении 2 недель после получения первой асептической спинномозговой жидкости. При абсцессах, в зависимости от хирургической тактики, времени может потребоваться больше — от 4 до 6 недель.

Говоря о фармакотерапии инфекций ЦНС, А.Е. Ермилин напомнил о безопасности лечения. По его словам, это одна из причин, по которой многие препараты не используются. В частности, из–за своей нейротоксичности необходимо осторожно использовать карбапенемы, аминогликозиды, полимиксины, метронидазол, фторхинолоны, линезолид. Поскольку речь идет о длительном использовании антибиотиков, необходимо помнить о нефротоксичности аминогликозидов, ванкомицина и полимиксинов (особенно в сочетании с диуретиками, НПВП, глюкокортикостероидами и амфотерицином В). Рифампицин и метронидазол обладают гепатотоксичностью, а линезолид, метронидазол и ко-тримоксазол — гематотоксичностью.

В заключение А.Е. Ермилин акцентировал внимание на особенностях терапии инфекций, вызванных мульти- и панрезистентными возбудителями. Она заключается в том, что в этих случаях методов стандартной терапии не хватает и применяется комбинированная фармакотерапия с сочетанием двух или трех антибиотиков.

РИСКИ ФАРМАКОТЕРАПИИ У ДЕТЕЙ

Тему безопасности и рисков фармакотерапии у детей поднял врач-фармаколог отделения клинической фармакологии РДКБ, д.м.н. Сергей Сергеевич Постников. Он напомнил, что еще Парацельс назвал лекарства полезным ядом, подчеркнув, таким образом, обоюдоострый характер применения лекарственных препаратов. Эта неразделенность полезного и нежелательного в фармакотерапии существовала всегда.

В 1967 г. Всемирная ассамблея здравоохранения приняла резолюцию, положившую начало организации международной системы мониторинга побочных эффектов лекарственных средств. В 1972 г. ВОЗ было дано определение термина "нежелательные побочные реакции" (НПР) как любой непреднамеренной и вредной для организма человека реакции, возникающей в ответ на прием лекарственного средства в обычных дозах с целью профилактики, лечения и диагностики или изменения физиологических функций.

Однако, по словам С.С. Постникова, еще в 1901 г. русский и советский врач Ефим Аронович Аркин предложил называть стойкие изменения в результате лекарственного воздействия "лекарственной болезнью". Действительно, под словом "реакция" обычно понимается нечто скоропроходящее, временное или легко поправимое. Однако, когда эти изменения приобретают необратимый характер, правильнее называть это не НПР, а лекарственной болезнью.

В России была проведена лишь одна диссертационная работа, посвященная НПР в амбулаторной практике, которая показала, что частота НПР составляет примерно 6,2%. В стационарах эти показатели гораздо выше — от 10 до 20%, причем 0,3–3% летальных исходов в стационарах вызваны именно нежелательными побочными реакциями.

Фармакоэкономические аспекты побочного действия лекарств изучались в США, где стоимость осложнений лекарственной терапии оценили примерно в 177 млрд долл. ежегодно, а затраты, связанные с НПР, составляют 5,5–17% от бюджета здравоохранения страны. Кроме того, с НПР связаны и нематериальные потери — медицинские (неудачи в лечении), социальные (инвалидизация) и моральные (гибель пациента). К сожалению, в России подобных исследований не проводилось.

Наиболее часто НПР в педиатрии возникают в результате ятрогении (врачебных ошибок), неправильных действий родителей, прямого токсического эффекта лекарств и физиологических особенностей пациентов. Большинство нежелательных побочных реакций у детей связано с нейротоксичностью, гепатотоксичностью и кардиотоксичностью лекарственных препаратов.

По мнению С.С. Постникова, предотвратить НПР во многих случаях позволяет ясность представления о больном, его заболевании и текущем состоянии, а также о том, что существует такое понятие, как "лекарственная патология". В связи с этим необходимо всячески повышать роль клинических фармакологов, убежден проф. Постников, поскольку это отдельная дисциплина, и врачам узких специальностей зачастую просто не хватает квалификации и знаний в этой области, чтобы правильно выбрать лекарственный препарат или назначить безопасную комбинированную фармакотерапию.

По материалам мероприятия в рамках 2–й Московской городской конференции "Лекарство и Дети"