Оценить соотношение пользы и риска

Нормативному регулированию данной сферы было посвящено обсуждение участниками секции, прошедшей в рамках "ФармМедОбращения 2015".

В конце прошлого года Президент РФ подписал Федеральный закон №429-ФЗ "О внесении изменений в Федеральный закон №61–ФЗ "Об обращении лекарственных средств" (далее — Закон). Данным законом была введена новая процедура мониторинга эффективности и безопасности лекарственных препаратов, находящихся в обращении в Российской Федерации, — фармаконадзор. Мониторинг проводится для выявления, оценки и предотвращения нежелательных последствий применения лекарственных препаратов. При получении информации о наличии негативных факторов при применении ЛП, в т.ч. в ходе осуществления фармаконадзора контрольно–надзорными органами иностранных государств, решается вопрос о приостановлении применения лекарственного препарата.

Закон изменил требования к спонтанной отчетности. Субъекты обращения ЛС обязаны сообщать не только о серьезных и непредвиденных нежелательных реакциях (НР). Теперь это более тонко настраиваемый объем срочной и периодической отчетности, который рассматривается в подзаконном нормативном акте, отметил на секции заместитель начальника Управления организации государственного контроля качества медицинской продукции Росздравнадзора Сергей Глаголев.

Закон ввел общие стандарты работы в области системы фармаконадзора и придал легальный статус надлежащей практике фармаконадзора (Good Pharmacovigilance Practice, или GVP), которая стала в последнее время неотъемлемым элементом гарантий безопасности, эффективности и качества ЛП во всем мире. Соответственно, держатели или владельцы регистрационных удостоверений лекарственных препаратов, юридические лица, на имя которых выданы разрешения на проведение клинических исследований в РФ, обязаны осуществлять прием, учет, обработку, анализ и хранение поступающих в их адрес от субъектов обращения ЛС и органов государственной власти сообщений о побочных действиях, нежелательных реакциях, серьезных и непредвиденных нежелательных реакциях при применении лекарственных препаратов.

При выявлении информации о серьезных и непредвиденных нежелательных реакциях, а также других фактов, влияющих на изменение отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственных препаратов, держатели или владельцы регистрационных удостоверений ЛП обязаны принять меры для устранения негативных последствий применения таких лекарственных препаратов и дополнительного сбора данных об их эффективности и безопасности.

Кроме того, внесенные изменения позволяют Росздравнадзору приостанавливать обращение препарата при отсутствии исполнения требований фармаконадзора. Это эффективная мера защиты пациентов от применения потенциально опасных лекарственных препаратов.

Во исполнение Закона №429–ФЗ Росздравнадзор разработал проект приказа "Об утверждении порядка осуществления фармаконадзора". Данный нормативный правовой акт будет распространяться на всех участников обращения лекарственных средств. Основной его целью является установление требований к осуществлению фармаконадзора; определение норм, регулирующих вопросы представления в Росздравнадзор субъектами обращения лекарственных средств информации о нежелательных реакциях и других проблемах безопасности ЛС; деятельность Росздравнадзора по сбору, обработке и анализу данных о безопасности ЛС; а также вопросы исполнения держателями регистрационных удостоверений и организациями, на имя которых выданы разрешения по проведению клинических исследований, обязанностей по обеспечению безопасности ЛП при выявлении новых данных по их безопасности. Проект приказа гармонизирован с руководством по надлежащей практике фармаконадзора (GVP) Евразийского экономического союза (ЕАЭС).

Прежде всего, этот документ регламентирует требования к спонтанной и срочной отчетности. Он содержит детальные требования к срочному сообщению об отдельных видах нежелательных реакций по отдельности для держателей регистрационных удостоверений (РУ), организаций, проводящих клинические исследования, и медицинских организаций.

Проект приказа регламентирует рекомендуемые образцы отчетности. Формы основных документов — извещение о нежелательной реакции на зарегистрированный ЛП, извещение о НР на препарат в клиническом исследовании, периодический отчет по безопасности зарегистрированных ЛП (ПОБ), отчет по безопасности ЛП, изучаемых в клинических исследованиях (РОБ), план управления рисками (ПУР) — гармонизированы с руководствами ICH и GVP ЕАЭС.

При выявлении новых проблем безопасности ЛП держатели РУ обязаны представлять в Росздравнадзор планы управления рисками.

Сообщения о НР направляются в Росздравнадзор в электронном виде либо по почте, факсу, а ПОБ, РОБ и ПУР — в электронном виде. Уже сейчас около 20% информации поступает в таком виде, подчеркнул С.В. Глаголев.

В проекте приказа регламентированы требования к минимуму информации, после сбора которой начинается отсчет регуляторных сроков для спонтанных сообщений о нежелательных реакциях. Это четыре стандартных критерия, подразумевающих идентификацию пациента, симптомов нежелательной реакции, препарата и отправителя данной информации. Срок представления спонтанных сообщений о значимых реакциях держателями РУ и организациями, проводящими клинические исследования, — не более 15 календарных дней начиная с того момента, как сойдутся эти четыре условия.

Кроме того, устанавливаются требования к сообщению о серьезных НР, произошедших в результате неверной интерпретации инструкции к ЛП. Важно, чтобы в случаях, если препарат неправильно применяется врачами из-за, допустим, нечетких указаний о способах его применения, такие сообщения содержали особые сведения.

Требования к спонтанной отчетности подразумевают и самостоятельную работу с научной литературой. Теперь держатели РУ должны направлять в Росздравнадзор информацию о литературных находках, изменяющих отношение ожидаемой пользы к возможному риску применения ЛП.

Еще один аспект, который касается в большей степени транснациональных производителей. При внесении любых изменений в инструкцию, изменении порядка отпуска из аптек, приостановлении применения, отмене государственной регистрации или иных ограничениях обращения ЛП на территории иностранных государств в связи с выявлением НР держатели РУ обязаны отослать в Росздравнадзор срочное сообщение.

Новый стандарт для ПОБ, принятый в документах Евразийского экономического союза, нацелен, что важно, не столько на перечисление индивидуальных нежелательных реакций, сколько на интегральную оценку соотношения пользы и рисков. Другими словами, держатель РУ обязан аргументировать возможность сохранения препарата на рынке в контексте мер по обеспечению его безопасности либо аргументировать принятие дополнительных мер по минимизации рисков.

Периодические отчеты по безопасности зарегистрированных ЛП представляются в Росздравнадзор в течение 100 календарных дней после закрытия периода сбора данных о НР и другой информации по безопасности и эффективности ЛП. Для тех препаратов, сроки и периодичность представления ПОБ на которые не утверждены Росздравнадзором, срок представления отсчитывается от даты первой государственной регистрации препарата в мире.

Росздравнадзор получает право запрашивать у держателя РУ внеочередной ПОБ при выявлении НР, не содержащихся в инструкции и изменяющих отношение ожидаемой пользы к возможному риску применения ЛП. Он также представляется в течение 100 календарных дней после закрытия периода сбора данных. Это крайне важно для оперативного реагирования на новые данные по безопасности ЛП, считает С.В. Глаголев.

Также проектом приказа Росздравнадзора вводятся требования к отчетам по безопасности ЛП, изучаемых в клинических исследованиях. РОБ подается ежегодно, отсчитывая от даты включения первого пациента в клинические исследования данного препарата в мире. Также вводится норма внеочередного представления данного отчета.

Приказ гармонизирован не только с надлежащей практикой фармаконадзора Евразийского экономического союза, но и с законодательством о техническом регулировании, которое устанавливает прямую ответственность производителя за обеспечение эффективности и безопасности продукции. Исходя из этого, при выявлении информации, создающей угрозу для жизни и здоровья пациента, Росздравнадзор должен направить ее держателю РУ препарата с тем, чтобы он провел самостоятельную проверку достоверности этих фактов и разработал план управления рисками. Причем в период подготовки этого плана держатель РУ также обязан принимать меры, направленные на профилактику или минимизацию рисков, связанных с использованием ЛП.

План управления рисками направляется в Росздравнадзор в течение 60 рабочих дней после получения от регулятора запроса о необходимости его разработки. ПУР должен быть адаптирован к специфике отечественной системы здравоохранения. Меры по минимизации рисков, пригодные для других стран, не всегда могут работать в нашей стране. ПУР согласуется с Росздравнадзором. Регулятор может направлять запросы по изменению и дополнению его структуры.

Выполнение мероприятий по плану управления рисками – это могут быть исследования, меры по профилактике вреда и др. — должно отслеживаться производителем. Отчетность об эффективности этих мероприятий должна храниться в компаниях, а также представляться в Росздравнадзор, в т.ч. в рамках ПОБ.

Росздравнадзор получает возможность проведения проверок в рамках расследования нежелательных реакций. Это могут быть проверки медицинских организаций на соответствие лечения пациентов порядкам и стандартам по оказанию медицинской помощи. Это может быть отбор образцов ЛП, вызвавших реакцию, или архивных образцов в необходимых случаях.

Также Росздравнадзор может посетить фармацевтических производителей с целью оценки исполнения ими законодательных обязанностей по фармаконадзору. Естественно, принципиальные изменения в требованиях к мониторингу безопасности ЛС, увеличение в нем роли производителя диктует необходимость создания системы интегрированных регуляторных требований к системе фармаконадзора предприятий, отметил С.В. Глаголев.

С 1 января 2016 г. вступает в силу Соглашение о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках ЕАЭС. В контексте этого события решающее значение приобретает соответствие работы производителя требованиям надлежащей практики фармаконадзора. Этот документ вступит в силу одновременно как приказ Минздрава России и как документ ЕАЭС (пока разработан проект).

Правила надлежащей практики фармаконадзора базируются на идеологии ISO 9000 — серии международных стандартов, описывающих требования к системе менеджмента качества организаций и предприятий. Это подразумевает предельную стандартизацию всех ключевых моментов работы – подачи спонтанных сообщений, оценки рисков, подготовки планов управления рисками и т.д. Устанавливаются требования к самостоятельному аудиту компании и контролю регуляторными органами. Кроме того, предполагается самостоятельное прогнозирование рисков применения ЛП в пострегистрационном периоде и непрерывное обучение и совершенствование сотрудников.

Вся информация об организации системы фармаконадзора фармацевтической компании теперь должна будет содержаться в отдельном документе — мастер-файле. Это не описание системы фармаконадзора, подаваемое ранее в регистрационном досье. Это документ, который постоянно пересматривается производителем и находится на территории Таможенного союза. Он может храниться в бумажном или электронном виде. Мастер–файл может быть проверен в ходе инспекции и затребован в ходе регистрации ЛП.

Также документ содержит требования к уполномоченному лицу по фармаконадзору. Идеология GVP во многом основана не только на качественной обратной связи, но и на единоначалии. Соответственно, на территории Таможенного союза должен быть такой уполномоченный, который несет персональную ответственность за выполнение требований фармаконадзора. Он должен быть доступен регуляторным органам, образно говоря, 24 часа в сутки 7 дней в неделю. На него возлагаются обязанности по поддержанию системы фармаконадзора в работоспособном состоянии.

Очевидно усиление роли производителя в системе фармаконадзора. Теперь она не сводится к подаче сообщений, это самостоятельная работа производителя с угрозами изменения соотношения пользы и риска лекарственного препарата на рынке.