Стратегии успеха в контрактном производстве лекарств

Контрактное производство (деятельность, передаваемая для выполнения другому лицу) регулируется рядом документов ЕЭК, включая Решение Совета ЕЭК № 77 от 03.11.2016 «Правила надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза» (далее — Правила GMP ЕАЭС).

Все они закрепляют единые базовые принципы:

• квалификация и аудит подрядчика;
• письменное соглашение с ним;
• четкое распределение ответственности;
• контроль переданных операций;
• управление изменениями и субподрядчиками.

Основная логика каждого документа состоит в том, что контрактный заказчик полностью отвечает за оценку компетентности и возможностей подрядчика. Любая деятельность, на которую распространяются правила, должна быть надлежащим образом определена, согласована и проконтролирована во избежание разночтений, способных привести к неудовлетворительному качеству продукции или работ. Если исполнителей несколько, все зоны ответственности должны быть обозначены, распределены и согласованы между сторонами договора.

Требования GMP ЕАЭС к аутсорсингу

В Правилах GMP ЕАЭС закреплены конкретные требования к аутсорсинговой деятельности:

• Часть 1, Глава 7 — определяет взаимоотношения в рамках производства готовых лекарственных форм;
• Часть 2, раздел 16 — касается аутсорсинга при производстве фармсубстанций;
• Приложение 16 — устанавливает требования к подтверждению полномочным лицом соответствия серии продукции для ее выпуска.

Деятельность, передаваемая на аутсорсинг, должна быть оформлена:

• лицензионным соглашением;
• договорами контрактного производства;
• соглашением по качеству, в котором указаны продукция, работы и услуги.

Елена Гаскарова, начальник отдела инспектирования производства лекарственных средств и контроля соблюдения обязательных требований Департамента развития фармацевтической и медицинской промышленности Минпромторга РФ, отмечает:

«Исполнитель должен понимать, что аутсорсинг, включая проведение анализа по контракту, подлежит проверке уполномоченными органами государств-членов. У одного производителя может быть несколько уполномоченных лиц, но производитель осуществляет деятельность на разных производственных площадках. Положения Правил GMP должны соблюдаться каждым из уполномоченных лиц, и каждое должно отвечать за свою стадию, чтобы финальное уполномоченное лицо, принимающее решение о выпуске, могло опираться на заключение уполномоченных лиц на каждой отдельной стадии. Такая же логика возможна при взаимодействии разных производителей на разных площадках стран-участниц союза в рамках Правил GMP ЕАЭС».

Важно: деятельность, передаваемая на аутсорсинг, не снимает ответственности с заказчика, в том числе с держателей регистрационного удостоверения, в отношении их регуляторной и конечной ответственности за производимую продукцию.

Принципы аудита контрактного производителя

Согласно пункту 7.17 Правил GMP ЕАЭС в соглашении должно быть предусмотрено право заказчика на регулярные аудиты деятельности, выполняемой исполнителем или взаимно согласованной третьей стороной.

Главная цель аудита — подтвердить, что контрактный производитель лексредств соответствует требованиям GMP, GXP, регистрационному досье и лицензии на производство, а также стабильно выпускает продукцию надлежащего качества, не создающую риска для безопасности, эффективности и качества конечного продукта.

Татьяна Вязьмина, директор по качеству ГК АО «Р-Фарм», сообщила о принципах руководства при проведении аудита контрактного производства, объем которого должен ориентироваться на риски конкретной услуги. Для контрактного производителя проводится очный аудит, все стадии которого должны регламентироваться специальной процедурой с детальным описанием процесса.

Исходя из целей аудита определяются ключевые области проверки — производственные процессы, контроль качества, валидация, квалификация, обучение и квалификация персонала, организация участков и помещений, инженерные системы и т.д.

В рамках аудита проводится:

• оценка соответствия стандартам GMP, регистрационному досье и внутренней политике компании;
• оценка технической возможности контрактного производителя выполнять работы по контракту в части производства и испытания лекарственных средств.

По результатам аудита составляется отчет, отражающий выявленные несоответствия. Для всех замечаний и рекомендаций исполнителю разрабатывается план корректирующих и предупреждающих действий (CAPA), проверка которого может быть поводом следующего планового аудита. При повторном появлении тех же несоответствий после истечения срока выполнения плана CAPA они регистрируются в отчете по аудиту, их статус критичности может быть повышен и в дальнейшем учитывается при реквалификации поставщика.

Базовые принципы трансфера технологий

Трансфер технологий (ТТ) — сложный и длительный GMP-процесс для принимающий технологию производственной площадки. Он базируется на трех основных элементах.

1. Знания. Хотя ноу-хау находится на передающей стороне, успех всего предприятия зависит от того, насколько детально эти знания будут переданы принимающей площадке и насколько эта площадка сможет их принять, понять и применить.
2. Готовность производителя. Наличие подходящих площадок, помещений, оборудования, готовность инженерных систем, лабораторий и др.
3. Управление. Для успешного трансфера необходима четкая, грамотная, квалифицированная проектная команда с обеих сторон.

Первый этап жизненного цикла ТТ — инициирование проекта, крайне важен для определения:

• цели проекта;
• перечня продуктов, в него входящих;
• критериев успеха проекта (критериев приемлемости), которые будут считаться достаточными как на каждом этапе трансфера, так и по завершении проекта.

По словам Инны Рожковой из АМФП, принимающая площадка оценивает документацию, продукт и процесс его выпуска, риски, оборудование, материалы, поставщиков для разработки плана обеспечения бесперебойного хода ТТ. В дальнейшем обучаются сотрудники по ТТ и выпуску продукта, появляются инженерные серии и трансфер методик, валидационные серии и много других базовых процессов, входящих в трансфер.

На заключительном этапе ТТ происходит оценка и проверка результата. Продукт, переданный в процессе трансфера, должен быть идентичным, качественным, безопасным и эффективным. Во избежание ошибок, основная масса возможных проблем может быть решена на стадии предварительной подготовки — до начала выполнения трансфера.

Основные ошибки при проведении ТТ

Инна Рожкова обращает внимание на две главные ошибки.

1. Недостаточное знание о продукте или технологическом процессе. Это приводит к неполной передаче информации принимающей стороне, которая в свою очередь должна быть достаточно квалифицированной, чтобы понять продукт и адаптировать его под свои мощности и ресурсы.
2. Несоответствие в документации, нарушение целостности данных. Это делает невозможным строгое следование процедурам, документам и протоколам — ни один эксперт не сможет понять, в чем ошибка, и трансфер аналитических методик может быть не оценен.

«Масштабирование — это не только пропорциональное увеличение или уменьшение количества субстанций или вспомогательных веществ: оно меняет поведение процесса и влечет за собой много других отличий. Общая беда сейчас — вариабельность материалов, реактивов, смена поставщиков, невозможность заказать то, что хотелось бы и что есть в досье. И все эти, казалось бы, минимальные изменения тоже надо оценивать. И главное здесь — давать оценку каждому изменению не по отдельности, а в совокупности», — подчеркивает Инна Рожкова.

По материалам XI Всероссийской GMP-конференции