Стеатоз печени - основа соматической коморбидности

дним из самых распространенных заболеваний печени в России является неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП). Это хроническое заболевание печени метаболического генеза у лиц, которые не злоупотребляют алкоголем, приемом токсичных препаратов и не имеют генетических аномалий. Согласно новейшим опубликованным данным метаанализа, глобальная распространенность НАЖБП составила 32,16%, а в России — 27,5%. НАЖБП является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, особенно ИБС и ишемических инсультов, цереброваскулярных нарушений, атеросклероза, желчнокаменной болезни/холелитиаза, холангиокарциномы и др.

Игорь Маев, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии лечебного факультета, первый проректор Российского университета медицины: ”Поскольку НАЖБП является ярким примером мультисистемного заболевания, безусловно, ее лечение – это трудная междисциплинарная проблема и многогранный дискуссионный вопрос. Формирование связок этой болезни с другими болезнями диктует на сегодняшний день необходимость формирования новых представлений тактики ведения подобных пациентов, потому что любая ассоциация, как правило, утяжеляет течение отдельных нозологических форм”.

Модуляция аутофагии – новый подход в лечении НАЖБП

Функция аутофагии, или применительно к печени – липофагии, является неотъемлемой частью нормального функционирования печени и играет ключевую роль в метаболизме липидных капель в гепатоцитах. В результате формируется порочный круг: нарушение липофагии вызывает нарушение липидного гомеостаза печени при НАЖБП, что, в свою очередь, способствует развитию нарушений липофагии.

Поскольку аутофагия приобретает столь высокую патогенетическую роль в повреждениях печения при НАЖБП, появилось новое направление в лечении – терапия регуляции аутофагии, которое имеет терапевтические преимущества при стеатозе, вызванном ожирением и повреждением печени. Это направление очень перспективно, поскольку позволяет воздействовать на различные нозологические формы стеатозной болезни печени (СБП).

Леонид Лазебник, профессор кафедры терапии и профилактической медицины лечебного факультета Российского университета медицины: ”Задачей нового подхода является добиться при помощи физических нагрузок, диетических мероприятий и лекарственных препаратов стимулирования процесса селективной аутофагии с целью увеличения продолжительности жизни, а на уровне организма уменьшения онкогенеза, поддержания функции нейронов, уменьшения воспаления, улучшения мобилизации липидов, достижения улучшенного эффероцитоза”.

Терапия метаболических нарушений печени предусматривает выведение излишнего жира из гепатоцитов. Единственное лекарственное средство, которое аналогично диете выводит лишний жир из печени, — это урсодизоксихолиевая кислота (УДХК). Она активирует АМP-активированную протеинкиназу, которая в свою очередь активирует аутофагию жирных кислот. В экспериментальных работах УДХК показывает коррегирующее воздействие на липогенез на клеточных моделях НАЖБП.

Согласно положениям Национального консенсуса врачей по ведению пациентов с НАЖБП, одновременное снижение кардиометаболических рисков и регресс/профилактику прогрессирования повреждения печени показали только молекулы УДХК. Препарат также характеризуется хорошим профилем безопасности, гепатопротекторным и синергичным гиполипедическим эффектом при комбинированном применении со статинами, что делает его одним из ведущих препаратов при лечении всех стадий НАЖБП.

НАЖБП и ХБП: особенности коморбидности и особенности терапии

Хроническая болезнь почек (ХБП) — это наднозологическое понятие, то есть не является нозологической формой с самостоятельным патологическим состоянием. Она является наиболее быстрорастущей причиной смерти в мире и вызывает, как минимум, 2,4 млн. смертей в год. По результатам ряда исследований, ее распространенность составляет от 6 до 20% и сопоставима с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа. ХБП является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), приводящим к снижению качества жизни и преждевременной смерти. Ввиду этого данное заболевание считается глобальной мировой проблемой.

ХБП является серьезным вызовом и для РФ. У 16% лиц трудоспособного возраста наблюдаются снижение функций почек, а у людей в возрасте старше 60 лет этот показатель увеличивается до 36%. Растет число пациентов, требующих заместительной терапии ХБП (хронический гемодиализ, перитониальный диализ, трансплантация).

К проблеме ассоциации ХБП и НАЖБП обращается все больше ученых и врачей во всем мире, и в настоящее время прямая связь между двумя заболеваниями является общепризнанной. Частота выявления ХБП у пациентов с НАЖБП колеблется от 22 до 55%, по сравнению с 5-30% у пациентов без НАЖБП.

Сегодня можно сказать, что именно НАЖБП может потенциировать у пациента почечную дисфункцию, и для этого есть большое количество подтверждающих патогенетических механизмов (инсулинорезистентность, стеатоз/стеатогепатит, субклиническое воспаление, атерогенная дислипидемия, активация РААС, нарушение антиоксидантной защиты, повышение синтеза мочевой кислоты). Все это может привести к тому, что ХБП у пациента может развиваться без фоновой патологии почек.

Если на момент возникновения НАЖБП пациент уже страдал ХБП, то будет наблюдаться прогрессирование последней. С другой стороны, поскольку патогенетическая связь двух заболеваний взаимоотягчающая, ХБП тоже может усугублять уже существующую НАЖБП.

Ольга Хлынова, заведующая кафедрой госпитальной терапии и кардиологии лечебного факультета Пермского ГМУ им. академика Е.А. Вагнера: ”Данных, как вести пациентов с прогрессирующим ХБП при НАЖБП, пока недостаточно, несмотря на то, что в действующих клинических рекомендациях рекомендовано применение блокаторов РААС с целью уменьшения активности стеатогепатита. Те подходы, которые используются для лечения НАЖБП, имеют положительное влияние и при ХБП. Коррекция массы тела (висцеральной жировой ткани) способствует улучшению и показателей почек. Потенциально полезными могут быть и группы препаратов ингибиторов натрий-глюкозного контраспортера второго типа у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с использованием канаглифлозина, агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (лираглутид), а тиазолидиндионы (пиоглитазон) улучшают сердечно-сосудистые исходы у пациентов с ХБП и диабетом”.

Таким образом, по мнению О. Хлыновой, при установленной связи между НАЖБП и ХБП необходимо проведение раннего скрининга ХБП среди лиц с НАЖБП даже при отсутствии в анамнезе СД2 типа и других традиционных факторов риска, а терапия НАЖБП должна включать профилактику и почечной дисфункции.

НАЖБП и женское здоровье

Как показывают исследования, общие факторы риска НАЖБП (ожирение, сахарный диабет) по-разному влияют на мужскую и женскую популяцию. Согласно данным ЭССЕ-РФ-2, в России высокий индекс жировой дистрофии печени (FLI>60), считающийся предиктором стеатоза печени, выявлен у 38,5% мужчин и 26,6% женщин.

Как предполагают, значение имеет не только избыток веса как таковой и его оценка по ИМТ, но, что гораздо важнее, объем висцеральной жировой ткани, особенно в аспекте метаболических и кардиоваскулярных рисков. Висцеральная жировая ткань — это продукция адипокинов, которые могут оказывать негативное или благоприятное влияние на развитие НАЖБП за счет соответственно увеличение или снижения инсулинорезистентности, стеатоза печени, воспаления и фиброза.

Существуют и ассоциации между висцеральным ожирением, саркопенией и миостеозом и НАЖБП без генерализованного ожирения. Уменьшение объема активно функционирующей мышечной ткани, формирование саркопении и миостеоза вносят свой негативный вклад в формирование и прогрессирование НАЖБП у женщин в постменопаузе. Избыточная жировая ткань приводит к системному воспалению и развитию инсулинорезистентности. Эти факторы увеличивают метаболический стресс в гепатоцитах. Саркопения усугубляет эти изменения, создавая порочный круг.

Тезис о том, что тип жира имеет значение, подтвердило и исследование, призванное оценить степень влияния распределение жира по телу человека (андроидный или гиноидный тип ожирения) как фактора риска НАЖБП. В итоге были сделаны выводы о наличии гендерных особенностей патогенеза НАЖБП: у лиц с андроидным типом ожирения, характерным для мужчин, риск НАЖБП оказался выше.

На сегодняшний день известно, что НАЖБП является показанием №1 к трансплантации печени у женщин. Кроме того, по данным одного из исследований клинических характеристик осложнений и исходов НАЖБП у мужчин и женщин, в отношении коморбидности среди женщин обнаружены более высокие показатели гипертонии, сахарного диабета, ожирения, деменции, рака щитовидной железы и более низкие показатели ишемической болезни сердца по сравнению с мужчинами.

У женщин наблюдался более высокий уровень цирроза печени и более низкий уровень гепатоцеллюлярной карциномы. Выявлена взаимосвязь между возрастом, сахарным диабетом и развитием цирроза печени среди мужчин и женщин. Более низкий уровень смертности с поправкой на возраст был обнаружен среди женщин. У женщин более высока вероятность коморбидности НАЖБП и желчекаменной болезни.

НАЖБП связана с гиперандрогенией и синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), являющимся индикатором по коморбидности. Распространенность НАЖБП у пациентов с СПКЯ достигает 32%. Распространенность НАЖБП увеличивается при сахарном диабете 2 типа у молодых людей с избыточной массой тела или ожирением и СПКЯ.

У женщин без ожирения риск прогрессирующего фиброза существенно выше, чем у женщин в пременопаузе, даже с учетом таких факторов как тяжесть заболевания, индекс массы тела, нарушение толерантности к глюкозе или диабет, а также гипертония. Центральное ожирение, увеличение веса и метаболический синдром представляют собой основные факторы риска НАЖБП у женщин в менопаузе.

Марина Ливзан, заведующая кафедрой факультетской терапии с курсом профессиональных болезней лечебного факультета Омского государственного медуниверситета: ”Резюмируя известные факты, можно утверждать, что основные факторы риска НАЖБП реализуются у женщин в период постменопаузы. Несмотря на сложности диагностирования НАЖБП только по клиническим симптомам, у женщин необходимо обращать внимание прежде всего на наличие менопаузы, СПКЯ, особенно вкупе с ожирением. Это основная когорта риска, в которой необходимо искать НАЖБП. Кроме того, целесообразно обращать повышенное внимание на женщин в постменопаузе с признаками саркопении и ожирения”.

Принципы диагностики и лечения

Статистика показывает, что, к сожалению, в 95% случаев НАЖБП не диагностируется. Чаще всего процесс диагностики начинается с какой-либо другой коморбидной патологии. Однако ранняя диагностика именно этого заболевания печени – это «обрыв» целого каскада патологических изменений, приводящих к ГЦК и сердечно-сосудистым катастрофам.

Специалисты рекомендуют во время первичного приема акцентировать внимание на пациентах, страдающих ожирением или имеющим избыточную массу тела. Это будет первым шагом в ранней диагностике различных метаболических нарушений, включая НАЖБП.

Сегодня для оценки НАЖБП в клинической практике традиционно используется несколько методов, в том числе АЛТ и АСТ, морфологическое исследование, УЗИ, st-индекс, эластографию и др.

Стеатозная болезнь печени иллюстрируется на основании гистологических и иных визуальных способов исследований повреждения печени по стеатозу. Если этот фактор определяется, то нужно выявить наличие или отсутствие факторов кардиометаболического риска. Если они есть, ставится вопрос о существовании стеатозной болезни печени, связанной с метаболическими нарушениями.

На первых этапах диагностики важно использовать УЗИ, поскольку это исследование дает возможность более полной количественной оценки по сравнению с биопсией.

Такие неинвазивные методы оценки стеатоза, как индекс стеатоза FLI (индекс жировой болезни печени), NLFS (шкала оценки содержания жира по НАЖБП), метаболический индекс, индекс висцерального ожирения, StetoTest, имеют хорошую чувствительность и специфичность, поэтому должны быть включены в клинические рекомендации по ведению пациентов со стеатозом печени или метаболически ассоциированным жировым поражением печени.

Чавдар Павлов, заведующий кафедрой терапии Института профессионального образования Первого МГМУ им. И.М. Сеченова поделился: ”При лечении НАЖБП необходимо следовать нескольким основным принципам. Это снижение массы тела, обязательная отмена потенциально гепатотоксичных ЛП (кроме случаев, когда польза от их применения превышает возможный риск), коррекция метаболических нарушений, повышение чувствительности клеточных рецепторов к инсулину (метформин, тиазолидиндионы), коррекция нарушений липидного обмена, гипотензивная терапия, лечение окислительного стресса”.

В 2023 году международным медицинским сообществом была представлена новая номенклатура жировой болезни печени, существенно пересматривающая представление специалистов о месте данной нозологии в структуре заболеваний органа. Согласно документу, вводится новая глобальная единица — стеатозная болезнь печени, подразделяющаяся на СБП, ассоциированная с нарушениями метаболизма, СБП, ассоциированная с нарушением метаболизма и чрезмерным употреблением алкоголя, алкогольная болезнь печени, СБП другой установленной этиологии, включая лекарственное повреждение печени, а также криптогенная СБП.

В связи с этим особую актуальность приобретает адаптация новой номенклатуры жировой болезни печени к российской клинической практике.

”Сегодня мы говорим о НАЖБП, но и имеем ввиду МАЖБП. В этой связи активно обсуждается проблема, как максимально адаптировать новую номенклатуру в нашу российскую действительность. Акценты должны быть правильно расставлены для того, чтобы мы максимально эффективно курировали этих пациентов именно в аспекте прогнозов, – заметила Марина Ливзан. – Очень важно помимо самого диагноза увидеть, имеется ли активность, имеется ли синдром цитолиза, имеется ли фиброз, которому придается ключевое значение, как в аспекте прогноза, так и в плане формирования цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы. К сожалению, мы вынуждены признать, что у пациентов с НАЖБП имеется более высокий риск при наличии фиброза формирования гепатоцеллюлярной карциномы без формирования цирроза”.

Применение в терапии НАЖБП фосфолипидов

Назначение пациентам эссенциальных фосфолипидов (ЭФЛ) приводит к улучшению ультразвуковых характеристик ткани печени, включая уменьшение стеатоза. Их палиотропность заключается в их действии на самые разные элементы, такие как стеатоз и дислипидемия, воспаление, холестаз и цитолиз.

Холин, входящий в состав молекулы фосфолипидов, необходим для нормального функционирования организма в целом. Холинсодержащие препараты могут положительно влиять на метаболизм печени и значительно меняют сам метаболизм гепатоцитов (уменьшение синтеза холестерола, увеличение липолиза, увеличение окисления жирных кислот, регуляция гликогенеза и гликолиза).

Эти утверждения нашли доказательство во многих клинических исследованиях. Обязательным условием эффективности ЭФЛ является применение достаточно высоких доз (1,8 г/сут п/о или 1,0 г/сут в/в) при достаточной длительности курса лечения.

Сергей Оковитый, заведующий кафедрой фармакологии и клинической фармакологии СПГХФУ: ”Один из наиважнейших вопросов – безопасность этих препаратов. В последние годы накоплены большие данные о влиянии продуктов распада холина на здоровье человека. Избыточное поступление холина является источников накопления триметиламина в кишечнике, который, попадая в печень, образует триметиламиноксид, вызывающий повреждения сосудов и нарушения других органов”.

Группа ЭФЛ должна получить серьезный акцент в клинических рекомендациях. Они уже включены в методические рекомендации по диагностике и лечению пациентов с НАЖБП ведущими профессиональными ассоциациями РГА, РОПИП, НОГР, РНМОТ.

По материалам Круглого стола экспертного совета «Стеатозная болезнь печени как основа соматической коморбидности»