Иммуноонкология: пациент получает надежду на жизнь

----
По предложению Президента РФ в России разработана Национальная программа "Онкология", целью которой является сокращение смертности до одного на 191 случай к 2030 г.
Как заявил в своем послании Федеральному Собранию Владимир Путин, необходимо "активно привлекать к решению этой задачи науку, отечественную фарминдустрию, провести модернизацию онкоцентров, выстроить современную комплексную систему, от ранней диагностики до своевременного эффективного лечения, которая позволит защитить человека".
----

На сегодняшний день иммуноонкология становится одним из самых перспективных направлений в лечении онкологических заболеваний, исходя из этого она и наиболее финансируема. Сергей Бабкин, руководитель онкологического подразделения международной компании MSD, которая давно занимается данным направлением, отметил и проблемы, и перспективы новых подходов в лечении злокачественных новообразований.

2 года назад — 10 апреля 2017 г. — первый российский пациент получил пембролизумаб — один из первых в России инновационных иммуноонкологических препаратов, разработанных компанией MSD. По словам Сергея Бабкина, можно считать это событие важным и даже знаменательным не только для компании, но и для общественности, для всего онкологического направления и, конечно, для пациентов.

В КОРНЕ ПОМЕНЯТЬ ПАРАДИГМУ ЛЕЧЕНИЯ ОПУХОЛЕЙ

Сергей Бабкин отметил несколько важнейших вех на пути формирования современных подходов к лечению онкологических больных. До определенного момента терапии, как таковой, не существовало, а существовала лишь хирургия, которая не оставляла пациенту больших шансов на выживание. После Первой мировой войны появилась химиотерапия, которая кардинально изменила течение заболеваний и прогноз. "В своем вульгарном понимании, химиотерапия — это системный яд, который вводится в организм больного для уничтожения быстроделящихся клеток. Поскольку раковые клетки относятся к клеткам такого рода, то клиническая эффективность при данном подходе была достаточно высокой. И до сегодняшнего момента химиотерапия остается одним из важнейших способов лечения и комбинируется с другими, в т.ч. таргетными препаратами и моноонкологией. Однако химиотерапия является дозолимитированной, т.е. наступает момент, когда врач не может и дальше наращивать концентрацию яда в организме. Поэтому параметры общей выживаемости и время до прогрессирования стабилизировались на уровне 35%", — отметил С. Бабкин.

Новая эра в онкологии началась в конце 1990–х — начале 2000-х гг. с появлением таргетных препаратов. Цель и основное предназначение таргетных препаратов — оказать такое воздействие на злокачественные клетки, при котором они прекращают или замедляют свое безудержное деление. Появился механизм дисбаланса между делением и апоптозом (запрограммированная клеточная смерть), апоптоз перестал быть механизмом баланса между делением и гибелью клетки. Наиболее известным и стандартным таргетным препаратом является "Трастузумаб". Применение таргетных препаратов оказало прорывное воздействие на лечение рака молочной железы, рака почки и других органов. Однако ингибиторы тирозинкиназ имеют конечный эффект, а раковая клетка со временем находит новый механизм ускользания от этой терапии.

Ученые продолжали искать новые пути борьбы с раком, канцерогенезом и пути лечения, и в конце 1980-х гг. появляется теория иммунного надзора за опухолью и первое упоминание о Т–лимфоцитах, которые, по сути, убивают в организме все то, что не является нормальной клеткой организма. Именно поэтому сегодня большое значение придается иммунному надзору, эффективности его влияния на противоопухолевый иммунитет.

В чем же, по мнению Сергея Бабкина, заключается исключительная важность иммуноонкологии? Иммуноонкологические препараты изменили парадигму лечения опухолей, выведя результаты терапии на новый уровень. В основе действия инновационных лекарственных средств, среди которых и пембролизумаб, лежат открытия лауреатов Нобелевской премии Джеймса Эллисона и Тасуку Хондзё, касающиеся действия белков иммунной системы.

Фактически, препараты, которые воздействуют на механизм ускользания с помощью PD–L–рецепторов, не воздействуют на злокачественную клетку, не разрушают ее, а лишь снимают с нее завесу невидимости для Т-лимфоцитов. PD–L1 является лигандом, который тормозит активацию Т-лимфоцитов. Иммуноонкологические препараты, в свою очередь, прикрывают этот лиганд, и Т–лимфоцит видит злокачественную клетку. Таким образом, формально никакого внешнего воздействия на саму злокачественную клетку не оказывается. Лишь возвращается собственной противоопухолевой защите возможность идентифицировать злокачественную клетку и убить ее. В таком подходе и состоит элемент инновации и существенного прорыва, когда оказывается влияние на глубокий механизм канцерогенной защиты, существующий в самом организме, и открываются ворота для проведения достаточно универсальной терапии различных видов опухолей и получения хорошего клинического эффекта. В этом и заключается революционный характер иммуноонкологии — универсальность, хорошая переносимость и принципиально новый механизм действия.

ПРЕПАРАТ КАК ПРОРЫВ  В ЛЕЧЕНИИ ОНКОЛОГИЙ

По версии журнала The Science, пембролизумаб стал "прорывом в лечении онкологических заболеваний", впервые одобренный к применению 5 лет назад.

Сегодня его используют в онкотерапии уже в более чем 50 странах мира, включая и Россию (с апреля 2017 г.). Потенциал препарата в лечении более 30 типов опухолей изучается в рамках одной из самых масштабных клинических программ более чем в 750 исследовательских центрах, а для компании-разработчика и производителя MSD Россия входит в ТОР-3 стран по количеству клинических исследований.

"За два года с момента регистрации в Российской Федерации, по оценочным данным компании-производителя, в России примерно 750 человек получили или продолжают получать терапию пембролизумабом — говорит Сергей Бабкин. — Учитывая тот факт, что препарат вошел в перечень ЖНВЛП и включен в программу ОМС, можно сказать, что любой пациент может получить препарат, если он имеет соответствующие показания к применению. Вопрос доступности препарата непосредственным образом связан и с финансированием в рамках стартовавшей в России онкологической программы".

При самых быстрорастущих раках, а именно раке легкого или желудка — до появления иммуноонкологии агрессивное распространение заболевания приводило к быстрой смерти пациента. При назначении иммуноонкологических препаратов наблюдается большое число ответов, до 70% общей выживаемости на первом году жизни, двукратное снижение вероятности смертности по показателю hazardratio (один из наиболее модных сегодня показателей клинической эффективности препарата). Эти сумасшедшие показатели будоражат сегодня умы клиницистов и пациентские сообщества по всему миру.

Не случайно, например, в США наиболее высокий показатель одобрений и внеплановых одобрений со стороны Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) приходится на иммуноонкологию.

В России большим событием в онкологии стало включение ниволумаба (Nivolumab) и пембролизумаба (Pembrolizumab) уже на первом году коммерческого использования в ЖНВЛП, что стало знаком большого внимания бюджетодержателей к этим препаратам.

ВОЗМОЖНОСТЬ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ

По словам Сергея Бабкина, в России на сегодняшний день прошли процедуру регистрации 3 иммуноонкологических препарата и 14 показаний (5 из которых — в феврале 2019 г.). Это лечение меланомы, рака легкого, рака желудка, уротелиального рака (карценомы), рака почки, опухолей головы и шеи, лимфомы Ходжкина и др.

Количество нозологий зависит от страны и особенностей регуляторного цикла. Наиболее широкий спектр показаний — в США. Но, как показывает опыт, то, что появляется в США, через полтора–два года может появиться и в России. Если говорить об общем числе нозологий, то следует понимать, что, сколько органов, содержащих эпителий, есть в организме человека, столько и видов опухолей в нем может возникнуть. Канцерогенез множественен, но и число методик лечения постоянно увеличивается.

ВОПРОСЫ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ И БОРЬБЫ С ПОБОЧНЫМИ ЯВЛЕНИЯМИ

В качестве потенциального маркера биопрогноза эффективности и продолжительности лечения злокачественных новообразований принято рассматривать оценку уровня экспрессии молекул PD–L1. Однако, как показывает практика, не всегда это работает. На сегодняшний момент тест на PDL является основным. Однако если брать весь спектр показаний, где возможно применение иммуноонкологических препаратов, то не везде требуется верификация экспрессии PD–L1 или PD–L в опухоли. При современном развитии иммуноонкологии и комбинации с химиотерапией те данные, которые имеются, говорят о том, что сейчас уже не нужно обязательно проводить такие исследования. В большей степени все зависит от статуса пациента и возможности обеспечения лекарственными средствами. С внедрением в России онкологической программы и выделением на это существенных финансовых средств вопрос доступности препаратов, как мы надеемся, отойдет на второй план.

Так или иначе, для некоторых опухолей PDL останется точкой принятия решения. Однако существуют и другие методики, которые являются более точными в предсказании эффекта. Но это, по мнению Сергея Бабкина, вопрос баланса цены, сложности установки максимального количества лабораторий и сложности интерпретации самого клинического результата и клинического эффекта.

"Иммуноонкология присутствует в клинической практике всего 5–6 лет и продолжает активно развиваться, поэтому с приходом новых антител, новых методов анализа, возможно, мы будем иметь новые, более точные предикторы эффективности. Это лишь вопрос времени", — уверен Бабкин.

Предсказать появление побочных эффектов практически невозможно. Вероятность их возникновения при иммунотерапии существует и зависит от конкретной клинической ситуации и статуса пациента. Сейчас этот вопрос активно обсуждается в научных и врачебных кругах. Побочные эффекты есть и связаны они с реактивацией иммунитета. Например, аутоиммунные агрессии (пневмониты, тиреоbдиты и т.д.). Сложность борьбы с побочными эффектами, опять же, зависит от конкретной клинической ситуации. Но это не так сложно, как кажется на первый взгляд. Например, назначение преднизолона может существенно снизить вероятность аутоиммунного ответа. Однако, исходя из клинической практики, вопрос возникновения тиреоидитов или пневмонитов обычно решается в течение 3–4 недель путем простого назначения гормональных препаратов.

Вопрос выявления побочных и нежелательных явлений — это скорее вопрос настороженности и осведомленности, поскольку тот же пневмонит часто маскируется под другие заболевания, и, чем раньше врач поймет, с чем имеет дело, тем проще будет преодолеть нежелательные явления.

ОСНОВНАЯ ПРОБЛЕМА — РАННЯЯ ЛИАГНОСТИКА ЗЛОКАЧЕСТВЕННОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ

Что последует за иммунотерапией онкологических заболевания? Наука не стоит на месте, появляются новые методики, новые препараты, воздействующие на контрольные точки, новые таргетные препараты. Одной из таких новейших методик, показавшей феноменальные результаты, является CAR-T-клеточная терапия, которая будоражит умы ученых по всему миру.

Говоря о проблемах и перспективах иммуноонкологии, Сергей Бабкин выразил мнение, что основными проблемами развития отрасли в России являются доступность иммуноонкологических препаратов и скорость их внедрения в клиническую практику. Второй важный, по его мнению, вопрос, требующий ответа, — насколько быстро адаптируются локальные клинические рекомендации, каким образом эти клинические данные применяются в системе здравоохранения для обеспечения пациентов.

И все–таки основной проблемой остается ранняя диагностика злокачественного заболевания, точнее ее отсутствие, если говорить о полномасштабной диспансеризации. Чем раньше пациент приходит к клиницисту и получает терапию, тем больше шансов у него вылечиться или получить продление жизни настолько, насколько это возможно. Вызов — это онконастороженность. Это насколько сам пациент готов на регулярной систематической основе появляться у доктора, насколько государство способно обеспечить эту широкую и всеобъемлющую диспансеризацию, и как эти два партнера — государство и социум — способны вместе двигаться к ранней диагностике рака.