20.06.2024 Издается с 1995 года №5 (362) мая 2024 18+
20.06.2024 Издается с 1995 года №5 (362) мая 2024
// Фармрынок // Фармацевтическая промышленность

К.В. Балакин: в России есть все, чтобы создавать лекарства

Лекарство невозможно без науки. Однако стратегические перспективы поиска новых молекул и работы над новыми препаратами иногда кажутся менее значимыми, чем результаты сегодняшнего дня. В чем ошибочность данного мнения? И какие шаги нужны, чтобы даже в сложных условиях фармацевтические исследования становились максимально плодотворными?

На вопросы МА отвечает руководитель направления разработки инновационных лекарственных средств НИИ "ХимРар", доктор химических наук Константин Балакин.

Сегодня национальная фармпромышленность стремится делать акцент на научные разработки — и это нашло отражение в стратегии "Фарма–2030". Константин Валерьевич, как Вы считаете, что помогает производителю формировать ученого-исследователя, способного создавать новые лекарства? Какими качествами должен обладать этот уникальный специалист?

— На самом деле разработчика лекарств растит не фирма, а государственное учреждение, университет. Поэтому очень важно, что с середины 2010-х в отечественной высшей школе стало активно развиваться направление медицинской химии и начали работать соответствующие кафедры. Первую из них открыл в 2015 году в Московском университете академик Н.С. Зефиров. А в конце того же года появилась вторая кафедра медицинской химии — на базе Казанского федерального университета, и вот ее возглавил Ваш покорный слуга. С того момента началось поступательное развитие медицинско–химического образования в России.

Медицинско–химическое образование — достаточно сложное в силу своей мультидисциплинарности. Оно существует на границе целого ряда дисциплин: химии, биологии, математики, медицины и еще нескольких более узких специальностей. Поэтому на старте деятельности нашей кафедры мы с коллегами долго размышляли над вопросом: чему за два года магистратуры сможем научить будущего создателя новых лекарственных препаратов?

Задача была, мягко говоря, нетривиальная. И хотелось "вложить" в молодого специалиста очень и очень многое.

Первые ожидания по большей части не оправдались: широкое научное поле не позволяло сразу же нащупать правильную дорожку к тому, чтобы наделить будущих профессионалов в сфере разработки лекарств с одной стороны интегральным, целостным, а с другой стороны, глубоким, детальным пониманием всего, что в нашей отрасли необходимо. Наверное, только сейчас лично у меня появляется более ясное представление о том, чему нужно учить будущих медицинских химиков.

Что включает в себя формирование как интегрального, так и детального понимания у будущего специалиста?

— Человек, занятый разработкой лекарств, должен обладать всесторонним знанием о широком круге химических, биологических, фармакологических, технологических, маркетинговых и прочих проблем и одновременно с этим иметьдетальное понимание некоторых отдельных ключевых аспектов своей профессиональной деятельности. Первый из таких аспектов — синтетическая органическая химия. Второй — взаимодействие химических молекул с их биологическими мишенями (как правило, белками). Ведь лекарство начинается там, где мы осознаем связь химического соединения с некоторой биомишенью и возможный терапевтический эффект, обусловленный этой связью.

У нас есть все для создания лекарств

Наверное, специалист в области разработки лекарств формируется к 35–40-летнему возрасту. Человек становится способным создавать что-то новое в этой области, когда он очень интенсивно и плотно поработает в какой-либо лаборатории, приобретет значительный опыт решения конкретных, прикладных научных вопросов. Поэтому удивляют новости о лекарственных молекулах, разработанных студентами. Данное занятие — не для тех, кто только начинает свое знакомство с профессией, а для очень серьезных научных школ. Современная разработка лекарств по своей сложности сопоставима с аэрокосмической индустрией, а иногда и превосходит ее.

С учетом вопроса о подготовке профессиональных кадров, каков Ваш прогноз для инновационного лекарственного импортозамещения на ближайшие десять лет?

— Несмотря на значительное количество проблем, которые нас окружают, в целом прогноз оптимистичный. Сегодня в России есть все, чтобы эффективно создавать лекарственные препараты, — такие, которые действительно будут лечить. Наша цивилизация накопила огромный опыт и великолепные знания, отраженные, к тому же, в литературе, доступной сегодня каждому. Блестящие инструменты геномики, протеомики, химического синтеза, биологического тестирования, химической технологии — все это уже существует.

Но как же быть с финансовыми ресурсами для инноваций?

— О хроническом недофинансировании действительно говорится много. Но считаю, что вопрос вовсе не в нем: средств у нас достаточно. В подтверждение этого тезиса приведу некоторые цифры. Полный цикл разработки одного препарата в России стоит от 300 до 500 млн. рублей в зависимости от терапевтического направления. Эти затраты нужно распределить примерно на десять лет (т.е. в среднем расходовать 40 млн. рублей ежегодно). Что значит такая сумма в масштабах целой страны?

При этом за минувший год мы импортировали зарубежные медикаменты общей стоимостью примерно…в 20 млрд. долларов. А теперь сравните эти цифры. Сколько собственных средств мы ежегодно отдаем американцам и европейцам? И какие ресурсы мы должны вкладывать в то, чтобы создавать собственные лекарства?

Если несколько идеализировать ситуацию, то для того чтобы ежегодно получать десять препаратов в год, нам фактически нужно инвестировать ежегодно на систематической основе 400 млн. рублей (это число — опять же среднее арифметическое). Сегодня государство тратит на эти же цели гораздо больше, с весьма скромными результатами. В НИОКР в области здравоохранения мы инвестируем достаточно, вопрос в том, как рационально расходовать имеющиеся ресурсы. Тогда их «с профицитом» хватит на собственные разработки.

Укажу лишь один потенциальный ресурс: во многом с подачи западных центров влияния, российской науке в последние пару десятилетий была навязана порочная модель целеполагания, в соответствии с которой фактически единственным критерием эффективности труда как отдельного ученого, так и целых научных центров стали количественные показатели публикационной активности, причем преимущественно в зарубежных журналах.

За последние два десятилетия появились целые научные коллективы, которые совершенно не способны вести реальную прикладную деятельность, например, связанную с разработкой новых лекарственных средств, но зато научились эффективно имитировать эту деятельность под прикрытием псевдофундаментальных работ, публикуемых в рейтинговых зарубежных изданиях, да еще и оплачивая издательский процесс. Особую гротескность ситуации придает то обстоятельство, что большинство этих изданий находится в недружественных России странах.

Негативные последствия подобной практики колоссальны: главным из них является крайняя неэффективность вложений весьма значительных финансовых и иных ресурсов, которые наша страна выделяет на НИОКР (около 1,1% от ВВП, из них около 15% — на НИОКР в сфере здравоохранения). Эти вложения осваиваются, но не приводят к появлению реальных технологий и продуктов. Такую ситуацию необходимо кардинально менять: основным критерием эффективности деятельности научных коллективов должны стать не наукометрические показатели, а реальные технологии и продукты, внедряемые в отечественную и мировую индустрию.

Упорядочение работы с теми резервами, которые существуют, даст возможность найти верную дорожку к разработке собственных лекарств. Да, она многоэтапная и многолетняя. Да, она требует логистики в широком смысле данного термина. Но по своей структуре этот путь достаточно четок и понятен.

Что можете сказать о другом ключевом направлении стратегии "Фарма–2030" — развитии производства собственных фармсубстанций? Какие шаги необходимы для достижения результатов в этой сфере?

— Этот вопрос принципиально важен для всей фармацевтической индустрии. Разработка лекарств начинается там, где можно получить субстанцию весом хотя бы в несколько миллиграмм, а лучше несколько грамм. Технологический суверенитет начинается там, где промышленность может синтезировать собственные активные ингредиенты. В данном направлении все сегодня выглядит печально. В Советском Союзе в лучшие годы выпускалось до 17 тысяч тонн АФС в год. Но можем ли мы сейчас представить такую цифру?

Чтобы выстоять в конкурентном противостоянии с теми компаниями, которые наработали многолетний опыт выпуска фармсубстанций в должных объемах, соответствующего качества и по приемлемой цене (например, с китайскими предприятиями данного профиля), нужно обеспечить определенные необходимые условия. АФС — это всегда малотоннажная химия, где объемы производства составляют от нескольких килограмм до десятков и сотен килограмм. Работа в этой сфере не может быть экономически выгодной, если недостаточно развиты среднетоннажная и крупнотоннажная химия.

Почему?

— По своей структуре химпром напоминает дерево: крупнотоннажная химия — ствол, среднетоннажная — ветки, малотоннажная — листья на этих ветках. «Ствол» у нас есть, благодаря стараниям выдающихся советских и российских технологов и производственников. И сегодня прикладываются значительные усилия по сохранению этого потенциала. А вот с "ветками" и "листьями" — средне– и малотоннажкой — ситуацию сложно назвать удовлетворительной.

Пока мы не вырастили целое "дерево", малотоннажная химия остается невыгодной: химреактивы и полупродукты придется закупать, например, в том же Китае, который способен быстро сформировать неблагоприятную для стран–импортеров ценовую ситуацию. Поэтому необходимо поставить цель: синтезировать, например, не менее ста фармсубстанций по полному циклу внутри нашей страны. Тогда будет возможность "посадить" хотя бы молоденькое "деревце" полного цикла химпромышленности.

Пока такой "критической массы" отечественных малотоннажных субстанций у нас нет. Для решения данной задачи необходимы системные и целенаправленные научные, производственные, экономические, законодательные усилия.

Вы были одним из разработчиков программы "Фарма–2020". Что считаете важнейшими достижениями в данной деятельности?

— В число ключевых разработчиков фармацевтической стратегии входил скорее Андрей Александрович Иващенко — руководитель нашей группы компаний. Мы работали с ним в команде. А принципиальным достижением считаем то, что удалось обратить внимание государства на необходимость системных усилий по собственной разработке лекарств. "Фарма–2020" дала первый после длительной паузы и очень мощный импульс для этого направления. Сегодня мы видим, что такой шаг был исключительно важен.

К сожалению, в 2017-2018 гг. на время одержал верх ошибочный стереотип общественного мнения: кому-то показалось, что попытки создания новых лекарств не увенчались успехом. Но ведь один препарат разрабатывается двенадцать–пятнадцать лет! И если работа стартовала, например, в 2011 году, то не рано ли было в 2015-м задавать вопрос "а где наше лекарство"?

В нашей стране создавались прекрасные проекты. И многие из них выжили, даже вопреки пересыхавшему в свое время ресурсному потоку. Например, препарат фтортиазинон, разработанный НИЦЭМ им. Гамалеи — абсолютно новая концепция антибиотика. Лекарство, которое не убивает бактерии, но подавляет их секреторную функцию, то есть делает патогенные микроорганизмы "обезоруженными", неспособными впрыскивать свои токсины–эффекторы в клетку–мишень и инфицировать организм. Это первое в мире средство, действующее по данному принципу.

Только в начале 2023-го в институте Гамалеи объявили о завершении клинических исследований фтортиазинона. Теперь препарат будет проходить процедуру регистрации. Но "рожден" он был в 2011-м, вместе со многими другими лекарствами, по линии доклинической господдержки в программе "Фарма-2020".

Если бы данную линию не "обесточили" финансово в середине 2010-х, сегодня у нас уже был бы в обращении десяток–другой собственных уникальных препаратов мирового класса. Например, в рамках стратегии "Фарма-2020" были созданы восемь новых высокотехнологичных центров доклинической разработки лекарств. В создание каждого центра государством было вложено в среднем около одного миллиарда рублей. Но после 2018 года эти организации оказались фактически лишены поддержки, хоть и сделали несколько лекарственных разработок мирового уровня.

Просто представьте такую ситуацию: профессиональный коллектив из ста специалистов, работающее 24 часа в сутки современное оборудование, — и вдруг полностью прекращается финансирование. Научное подразделение в одночасье оказалось без средств к существованию. Естественно, что резко и стремительно "утекает" кадровый состав. Разработки продолжаются только благодаря удивительному энтузиазму ученых, которые трудятся в научном центре. Они сохраняют накопленный потенциал — ценой огромнейших усилий. И стараются нарастить его.

То есть отрасль была вынуждена сделать шаг назад?

— Мы не упали, мы присели, но сейчас опять приподнимаемся. И выполненная работа все равно великолепна. Возникли новые центры, подготовлены новые специалисты, созданы и восприняты научным сообществом идеи, способные положительно определять развитие отрасли в ближайшие десятилетия.

Гордимся также нашим вкладом в открытие отечественных производств фармсубстанций, например, совместным с "Р–Фарм" созданием НПК "Фармославль" в Ярославской области. Огромную работу в этом проекте сделал замечательный человек, ученый, производственник, педагог — Михаил Владимирович Дорогов, к сожалению, ушедший от нас семь лет назад, абсолютно безвременно. Он был моим коллегой и другом. Недавно, 2 июня, мы провели в Ярославле первые Дороговские чтения. Очень надеюсь, что эта конференция по тематике разработки лекарственных препаратов станет регулярной.

Некоторые вопросы нам как участникам коллектива разработчиков "Фармы-2020", может быть, не удалось структурировать верно. Так, в свое время государством были поддержаны около 400 инновационных проектов на этапе доклинической разработки. Однако в тот период наша наука и отрасль не располагали четырьмя сотнями новых молекул, готовых к старту официальных доклинических исследований, то есть, оказался пропущенным важнейший логический этап. Со временем пришло понимание, что началом работы должен был стать поиск этих четырехсот соединений, пригодных для дальнейшего изучения. Сегодня постарались бы действовать иначе.

Да, часть из этих четырехсот молекул стали лекарствами или станут ими. Но многие из исследованных веществ не обладали достаточным набором качеств для превращения в лекарственные препараты.

И еще одна методологическая ошибка, на которую сегодня особенно стоит обратить внимание: фактически мы старались создать четыреста препаратов типа "первый в классе". Почти все изучаемые молекулы относились к новым структурным хемотипам в сфере разработки лекарств. Но такого чуда не бывает! Во всем мире выходят в обращение максимум двадцать "первых в классе" лекпрепаратов ежегодно.

Какую альтернативу в данном случае может выбрать исследователь?

— Значительно более продуктивный путь — изучить недавно вышедший препарат, понять проблемные аспекты его применения и внести патентоспособные структурные модификации. Около 90% инновационных лекарств созданы по данной схеме — и это не дженерики, а научно обоснованная проработка и инновационная модификация хемотипа. Ведь и первое, и второе, и даже третье лекарственное средство в том или ином классе всегда "сыроваты". У них есть определенные проблемы в фармакокинетике, селективности или других свойствах. Поэтому, открывая новый лекарственный хемотип, человечество обязано заниматься его детальным изучением и совершенствованием.

Поиск молекулы

Сегодня обсуждается такая идея: организовать двухлетний проектно-образовательный цикл по разработке препаратов типа "следующий в классе" для студентов магистратуры. Эту задачу поставили перед собой Физтех, Самарский госмедуниверситет, университет "Сириус" и ряд других вузов. Если получится выполнить ее максимально эффективно — мы не просто вырастим прекрасных специалистов, но и насытим отечественную науку новыми поколениями лекарственных средств.

А какие инновационные препараты в настоящее время создает "ХимРар"?

— Наша гордость — зарегистрированный в 2017 году элсульфавирин (созданный входящей в структуру "ХимРар" компанией "Вириом"). Это уникальное антиретровирусное средство — ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы вируса ВИЧ. Несколько структурных составляющих, связанных между собой элементами, способными к вращению. Молекула получилась "шарнирной". Такая структура найдена не случайно.

Обычно препараты чувствительны к мутациям в центре связывания со своей биомишенью (в данном случае — с обратной транскриптазой вируса иммунодефицита). Такая мутация, как правило, означает, что средство перестает действовать. Создатели элсульфавирина смогли обнаружить и выработать такой тип молекулы, который малочувствителен к вариабельности центра связывания. Поэтому элсульфавирин действует на все известные сегодня мутации патогена — и по объективным критериям сравнения превосходит все имеющиеся зарубежные аналоги.

Новейшая разработка, совсем недавно завершившая клинические испытания, — препарат для терапии тревожных и депрессивных расстройств "Авиандр" (несмотря на то, что в лечении данных заболеваний ведущую роль играет коррекция образа жизни, иногда не обойтись и без медикаментозных средств). Процесс его создания начался в первой половине 2010-х годов. Структура молекулы не является абсолютно уникальной, но наши ученые–исследователи реализовали в ее дизайне очень важную особенность. Это не монотаргетное, а мультитаргетное средство.

Большинство лекарств тяготеют к монотаргетности — то есть воздействуют на одну целевую биомишень. Наш препарат принадлежит к не очень часто встречающемуся типу молекул, обладающих полноценной мультитаргетностью. Он действует на целый ряд важных биомишеней в ЦНС, в частности, на серотониновые и норадреналиновые рецепторы. Благодаря такому мишенеспецифическому действию, средство не только дает лечебный эффект, но и относится к новому поколению по безопасности применения, поскольку не вызывает характерных для антидепрессантов и противотревожных средств побочных действий.

Наша работа доказывает, что в России можно заниматься высокоинновационной фармацевтикой на высшем уровне и даже принимать участие в решении самых трудных для страны задач, когда таковые возникают. Например, три года назад мы за несколько месяцев смогли разработать первый в мире препарат прямого антикоронавирусного действия фавипиравир. Да, лекарства данного типа не могут быть панацеей, но такие сроки разработки — это научно–технологический подвиг.

Хотела бы спросить: что означает название "ХимРар"?

"ХимРар" — это "химический раритет", то есть редкие молекулы. С начала нашей работы мы специализировались на таких соединениях.

ХимРар

Ведь научная база, сформированная в нашей стране, действительно уникальна: Россия — чемпион мира и по числу первоклассных химиков, и по уровню развития химического мышления, которое находится на границе между мышлением гуманитарным и физико-математическим (и сочетает их лучшие черты). Никем не оспаривается вклад Менделеева, Бутлерова, Марковникова, Зайцева, Реформатского, Фаворского… А их ученики продолжают синтезировать новые молекулы, признаваемые во всем мире.

Наша организация — часть этого выдающегося импульса. А входящий в ее структуру Исследовательский институт химического разнообразия назван так потому, что задача разработки препаратов — изучить как можно большее количество как можно более разнообразных молекул. Постараться проверить их на определенной биологической тест–системе, которая связана с тем или иным патогенезом. И если вещество будет активно взаимодействовать с такой системой — есть основания предположить, что найдено будущее лекарство. Хотя, конечно, путь к нему может быть долгим.

Специализированные
мероприятия
Статьи подрубрики фармацевтическая промышленность:
От фармпрома ждут импортоопережения

Лидеры фармрынка — руководители крупных компаний–производителей обсудили перспективы развития отрасли в условиях новой реальности. Начался новый политический цикл, который приведет к трансформациям в экономике в целом и в фармотралси в частности. 

Будущее фармы: новые возможности

Международный студенческий фестиваль "GxP Фест 2024" в этом году собрал на одной площадке лучших студентов и преподавателей фармацевтических, биотехнологических, химических, инженерных, технологических факультетов вузов, а также специалистов крупных фармкомпаний, представителей регуляторов России и стран ЕАЭС.

Кирилл Зайцев: фармация и химпром ведут экономику вперед

Времена меняются, одна эпоха сменяет другую, но стратегические задачи и основные ценности остаются прежними: в любой обстановке человеку нужны здоровье и знания. Поэтому отечественные фармацевтические предприятия продолжают наращивать производственные мощности и поддерживают повышение квалификации своих сотрудников.

"Фарма–2030": акцент на инновации

Итоги "Фармы–2020" показали, что в части импортозамещения, производства дженериков все получилось. Но с выпуском инновационных препаратов возникли сложности, потому что на каком–то этапе бюджетное финансирование клинических и доклинических исследований было приостановлено, а средства перенаправлены на другие мероприятия программы.

Для лекарственной безопасности — свои субстанции

Проблема производства отечественных фармсубстанций активно обсуждается еще со времен пандемии ковида, а последние события подтолкнули производителей на поиск альтернативы импортному сырью для выпуска лекарств.

Специализированные
мероприятия