Процесс регистрации ЛС согласно международным стандартам

Пестова Е.С.
Научный сотрудник Первого МГМУ им. И.М. Сеченова*

В настоящее время в связи с созданием 1 июля 2011 г. Таможенного союза и Единого экономического пространства Республики Беларусь, Республики Казахстан и Российской Федерации возникает необходимость в создании комплексной системы регистрации ЛС, которая обеспечит, с одной стороны, быстрый выход на рынки этих стран эффективных и безопасных ЛС, а с другой — создаст благоприятную структуру для развития отечественного фармацевтического производства и бизнеса.

В связи с этим нами был изучен опыт регистрации ЛС в государствах — участниках свободного экономического пространства, в частности, в Европейском союзе (ЕС), с целью сравнения с действующей системой регистрации в РФ.

В соответствии с Федеральным законом от 12.04.10 №61–ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (далее — ФЗ–61) в РФ термин «государственная регистрация» входит в определение «Обращение лекарственных средств».

Целью государственной регистрации является получение регистрационного удостоверения (РУ — документ, подтверждающий факт государственной регистрации лекарственного препарата) с регистрационным номером (кодовое обозначение, присвоенное лекарственному препарату при его государственной регистрации).

С целью создания единого общеевропейского рынка ЛС были приняты законодательные директивы, первая из которых — Директива ЕС «О сближении законодательных положений, правил и административных мер в отношении лекарственных препаратов» — датируется 1965 г. В Директиве изложен основной принцип регулирования обращения лекарственных препаратов: «Главная цель существующих правил производства и распространения ЛС — охрана здоровья населения» (4).

На сегодняшний день основные законодательные положения ряда ранее принятых Директив, регулирующих обращение лекарств в ЕС, сведены воедино и обновлены в Директиве 2001/83/ЕС от 06.11.2001 г. «О своде законов сообщества в отношении лекарственных препаратов для человека».

Ведущей организацией, осуществляющей контроль за качеством ЛС на территории ЕС, является Европейское медицинское агентство (The European Medicines Agency, EMA) со штаб–квартирой в Лондоне, Англия. Деятельность Агентства осуществляется в тесном сотрудничестве с другими институтами Евросоюза, прежде всего, с Комиссией ЕС.

Одной из основных задач Агентства является создание единой системы международной экспертизы качества ЛС в рамках ЕС путем централизованной и децентрализованной процедур выдачи регистрационных удостоверений, а также разработка эффективных процедур по контролю и изъятию из обращения небезопасных, недоброкачественных, контрафактных и фальсифицированных ЛС в странах ЕС.

Помимо этого, Агентство координирует деятельность национальных органов, ответственных за фармакологический надзор и фармацевтические инспекции, а также соблюдение требований надлежащей лабораторной (GLP), клинической (GCP) и производственной (GMP) практик. Неотъемлемой частью деятельности Агентства является разработка информационных баз данных по рациональному применению ЛС в странах ЕС.

Агентство проводит отбор наименований медицинской продукции для включения в ежегодную программу испытаний, а Комитет по лекарственным препаратам для человека (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP), входящий в состав Агентства, проводит окончательное утверждение программы. Также Комитет способствует принятию общих решений по регистрации ЛС на основании объективных критериев безопасности, качества и эффективности при централизованной процедуре.

ЕМА предоставляет общую информацию о ходе работ, осуществляет двухстороннее взаимодействие с производителями и заявителями при получении регистрационных удостоверений, проведении арбитражных процедур.

В странах ЕС государственная регистрация ЛС осуществляется в соответствии с одной из четырех процедур:

• национальная;
• децентрализованная;
• процедура взаимного признания;
• централизованная.

Каждая страна ЕС имеет собственную процедуру регистрации ЛС, называемую национальной процедурой.

В этом случае фармацевтические компании могут зарегистрировать свои ЛС в той стране, в которой они заинтересованы. Если получен отказ в регистрации ЛС в одной стране, возможна подача регистрационного файла в другую страну ЕС.

Выбирая децентрализованную процедуру, фармацевтические компании подают заявление на регистрацию нового ЛС одновременно в несколько стран ЕС. Одновременная подача регистрационного файла в несколько стран ЕС может быть более эффективна, чем национальная процедура, т.к. положительное решение может быть получено сразу в нескольких странах.

После прохождения национальной процедуры в одной из стран ЕС лекарственный препарат в дальнейшем может быть признан в других странах ЕС (Процедура взаимного признания).

Во всех странах ЕС, в которых компания заинтересована, подаваемые заявления о регистрации ЛС идентичны. Первая из стран, которая решит оценить ЛС, называется референтной страной и уведомляет об этом другие заинтересованные страны. При завершении референтной страной оценки качества, безопасности и эффективности ЛС, копии заключения направляются всем заинтересованным странам.

Централизованная процедура является обязательной для следующих групп препаратов:

• все биологические ЛС и другие препараты, произведенные с использованием высокотехнологичных процедур;
• препараты, предназначенные для лечения ВИЧ/СПИД, нейродегенеративных, онкологических заболеваний, диабета, аутоиммунных и других иммунных дисфункций и вирусных заболеваний;
• препараты для лечения орфанных (редких) заболеваний.

При централизованной процедуре компания уведомляет EMA о своем намерении централизованно зарегистрировать ЛС предварительно за семь месяцев до подачи регистрационного досье. При положительном решении ЕМА о процессе регистрации ЛС члены CHMP назначают докладчика/содокладчика.

Докладчиком является эксперт регулирующего органа конкретной страны, включенной в ЕС. Роль докладчика заключается в проведении научной оценки и составлении отчета для CHMP.

Следует заметить, что торговое наименование препарата конкретной компании сохраняется единым во всех странах ЕС.

Регистрационное досье представляется в CTD-формате (Common Technical Document, CTD – Общий технический документ), который содержит пять основных модулей:

• Региональная административная и предписывающая информация
• Резюме общего технического документа
• Качество (Система обеспечения качества)
• Отчеты по доклиническим исследованиям
• Отчеты по клиническим исследованиям.

Следующим шагом в процессе регистрации ЛС является проверка регистрационного досье EMA на полноту предоставляемой информации (требуется ли дополнительная информация, данные или разъяснения в целях проведения обзора) и CHMP устанавливает план для научной оценки докладчиком/содокладчиком.

Докладчик/содокладчик проводит детальный анализ информации в досье. EMA завершает полный обзор в течение 210 дней (не учитывая времени ответов компании на запросы СНМР).

В случаях, когда государство заинтересовано в конкретном ЛС, компания имеет право подать заявление на ускоренную процедуру экспертизы. Если данное заявление удовлетворено, то процедура регистрации сокращается до 150 дней.

В результате проведенной оценки СНМР составляет запрос (недостающие документы/данные; спорные/уточняющие вопросы; «другие проблемы» и/или «серьезные возражения»), а также общее заключение о научных данных и отправляет заявителю. В запросе также могут содержаться рекомендации от CHMP и результаты научных дискуссий. Время на предоставление ответа на запрос не учитывается при исчислении срока регистрации ЛС (остановка временного отсчета).

На данном этапе (120 день) CHMP принимает одно из двух решений:

1. Лекарственный препарат будет зарегистрирован при условии, что запрос не имеет критичных замечаний, в случае имеющихся замечаний заявитель гарантирует их устранение.

2. Лекарственный препарат не может быть зарегистрирован, т.к. есть «серьезные возражения».

Заявитель предоставляет ответ в CHMP в течение трех месяцев с даты получения запроса (при необходимости имеет право на трехмесячное продление).

После финальной рекомендации докладчика/содокладчика CHMP принимает свое окончательное решение (не позднее 210 дня) с помощью консенсуса.

При принятии положительного решения заявитель получает регистрационное удостоверение на ЛС и может приступить к выпуску препарата на рынок.

В течение пяти дней после получения регистрационного удостоверения заявитель предоставляет EMA обзор характеристик ЛС, маркировку и инструкцию по медицинскому применению на 20 языках ЕС.

С целью фармаконадзора ежегодно EMA публикует Европейские общественные оценочные отчеты (European public assessment report, EPAR) по зарегистрированным ЛС для медицинского применения на своем официальном сайте http://www.ema.europa.eu Заявитель имеет возможность высказать свое обоснованное мнение по любым вопросам, относящимся к конфиденциальной информации.

В странах Таможенного союза осуществляется только национальная процедура государственной регистрации ЛС. Поэтому в настоящее время разрабатываются законодательные акты, направленные на расширение территории взаимного признания и ускорения выхода ЛС на фармацевтический рынок ТС.

Процесс регистрации ЛС в Российской Федерации в последние годы претерпел ряд изменений. С момента начала действия ФЗ-61 в сентябре 2010 г. изменилась государственная структура регистрации ЛС. Уполномоченным федеральным органом исполнительной власти, регулирующим вопросы регистрации ЛС, является Министерство здравоохранения (до 2010 г. данную функцию выполнял Росздравнадзор. — Прим. ред.).

В Министерстве здрaвоохрaнения сформирован Депaртaмент государственного регулирования обрaщения лекарственных средств, в структуре которого функционируют следующие подразделения:

• отдел клинических исследований ЛС;
• отдел регистрации ЛС;
• отдел регулирования обрaщения зaрегистрировaнных ЛС;
• отдел регистрации цен нa жизненно необходимые и важнейшие ЛП (ЖНВЛП).

Ведомственное министерство принимaет решение о регистрaции ЛС, основывaясь нa результaтах проведенных экспертиз подведомственным учреждением — ФГБУ НЦЭСМП Минздрaвa России (Федерaльное госудaрственное бюджетное учреждение «Нaучный центр экспертизы средств медицинского применения» (www.regmed.ru). Центр проводит экспертизу методов контроля кaчествa предостaвленных обрaзцов ЛС и экспертизу ожидaемой пользы к возможному риску применения ЛС.

В соответствии с ФЗ-61 срок регистрaции ЛС состaвляет 210 рaбочих дней, сам процесс включает в себя три этапа: первый — получение разрешения на клинические исследования, второй – экспертиза качества ЛС и экспертиза отношения ожидаемой пользы к возможному риску, третий этап — получение регистрационного удостоверения. Время проведения клинического исследования ЛС не учитывается при исчислении срока государственной регистрации такого ЛС.

Одним из основных изменений в процедуре регистрaции с 01.09.2010 г. стало требование об обязательных клинических исследованиях в России всех препaрaтов нa этапе регистрации. Исключения, дающие право не проводить клиническое исследование в РФ, это:

• в случае если аналогичный препарат зарегистрирован в России более 20 лет, и для него невозможно провести исследование биоэквивалентности (БЭ);
• в случае если Россия принимала участие в международном исследовании препарата или если между Россией и страной, где проводилось исследование, есть договор о взаимном признании результатов клинических исследований.

Следует отметить, что Правила Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных средств для человека (ICH) требуют повторения КИ только в тех случаях, когда есть веские научные обоснования. Повторение клинических исследований препарата без определения новой научной цели считается неэтичным, ведь это испытания на живых людях. Например, повторение части КИ препарата в другой стране бывает необходимо лишь в тех случаях, когда научные исследования показали, что метаболизм лекарств у пациентов в этой стране значительно отличается от такового в странах, где проводились предыдущие исследования, и необходимо подобрать иную дозировку препарата.

Между тем научного обоснования того, что российская популяция отличается от европейской, нет. Это требование приводит к существенному замедлению, а в ряде случаев к невозможности появления на рынке уже исследованных и зарегистрированных за рубежом лекарств и делает их недоступными для российских пациентов.

В отличие от Европейской системы регистрации ЛС в Российской Федерации до 25 ноября прошлого года отсутствовала «обратная связь» между компаниями и контролирующим органом, которая в ЕС выражается в виде запросов и комментариев СНМР. С целью гармонизации процесса госрегистрации ЛС в Российской Федерации было принято решение о введении официальных запросов, как от ФГБУ НЦЭСМП, так и от Министерства здрaвоохрaнения, ответ на которые заявитель обязан представить в течение 90 рабочих дней. Время, необходимое для предоставления ответа не учитывается при исчислении срока государственной регистрации ЛП (Clock-stop time). Это означает, что количество отказов при наличии незначительных замечаний будет уменьшаться.

Несмотря на гармонизацию процесса регистрации ЛС в РФ с европейской системой в настоящее время остаются актуальными следующие вопросы:

• отсутствие предварительного научного консультирования перед подачей регистрационного досье в федеральный орган исполнительной власти;
• отсутствие различий в процедуре регистрации отдельных групп ЛС (орфанные, педиатрические и ЛС с механизмом действия, основанном на воздействии на генный, клеточный и тканевой уровни); отсутствие возможности арбитража в Российской Федерации; гармонизация российской фармакопеи с ведущими зарубежными фармакопеями и, как следствие, расхождение в методах контроля и сертификатах анализа.

Что касается модульной структуры подаваемых документов в CTD формате в ЕС, она отличается от организации документов в российском досье. Тем не менее, различия в структуре и оформлении конечного досье не влияют на смысловое наполнение общих разделов.

Таким образом, гармонизация законодательных и нормативных актов в сфере обращения лекарственных средств, в частности процесса их регистрации, существенно повысит эффективность работы контрольно-разрешительной системы на фармацевтическом рынке, создаст платформу для развития отечественной фармацевтической отрасли, снизит импорт и повысит экспорт фармацевтической продукции, произведенной на территории Таможенного союза.

__________

*(доклад подготовлен под научным руководством профессора фармфакультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, д.фарм.н.  С.Г. Сбоевой).

Выступление на семинаре Школы для практикующих врачей по специальности «провизор», проводимой в рамках Всероссийского национального конгресса «Человек и лекарство»