Роль искусственного интеллекта в клинических исследованиях

Гандель Виктор Генрихович
Член-корр. Международной академии интеграции науки и бизнеса (МАИНБ), к.фарм.н.

Спонсоры стремятся к большей гибкости и ускорению коммерциализации при сохранении качества и безопасности на высококонкурентном мировом фармацевтическом рынке. Искусственный интеллект (ИИ) предлагает инструменты оптимизации на каждом этапе клинических исследований (КИ).

Какие инструменты ИИ применимы

• Набор участников и скрининг

Одной из серьезных проблем КИ является привлечение и удержание (сохранение) пациентов: до половины запланированных испытаний терпят неудачу из–за их недостаточности или неправильного набора (вербовка, рекрутинг, привлечение), примерно треть участников выбывает до завершения испытания, что сказывается на стоимости, времени, надежности и достижении цели исследования. По оценке экспертов, до 80% КИ не укладываются в сроки набора пациентов, во многих случаях не удается набрать даже минимальное количество участников по сравнению с тем, что первоначально предполагалось.

Сложности протоколов, недостаточная осведомленность о КИ, эмоциональный страх перед участием и нередко отсутствие интереса к нему — вот главные проблемы данного этапа исследования.

Критерии включения и исключения волонтеров сегодня становятся все более сложными, что затрудняет привлечение подходящего пациента, от которого требуется соответствие необходимым критериям отбора с целью избежать вероятных искажений или неправильных (ошибочных) классификаций, включая вероятность личного отказа пациента от дальнейшего участия, особенно проблемного, после одобрения дизайна и начала работы.

В терапевтических областях исследований инструменты ИИ могут объединять демографические, лабораторные, визуализационные и другие данные омики^[1] с целью сопоставления биомедицинских характеристик пациентов-кандидатов по сложным критериям отбора, обеспечивая их пригодность для включения в состав испытуемой группы.

Так, например, база данных Clinicaltrials.gov обобщила критерии приемлемости, проанализировав более 350 тыс. испытаний, что позволило сформировать оптимальные когортные группы рекрутов для исследований по широкому спектру нозологий.^[2]

Пандемия внесла существенные изменения в технологии набора сначала внедрением процедуры электронного согласия при участии членов команды исследователей, а затем полностью переведя указанную процедуру в разряд оценок с применением ИИ.^[3]

• Рекрутинговые платформы на базе искусственного интеллекта

Одним из инструментов улучшения набора пациентов являются платформы на базе ИИ, использующие алгоритмы обработки естественного языка (natural language processing, NLP)^[4] для быстрого сканирования больших объемов данных в поисках актуальной информации о потенциальных участниках. Например, алгоритмы NLP можно использовать для извлечения из электронных медицинских карт (electronic health record, EHR) сведений о возрасте, поле, этносе, генотипе, диагнозе, принимаемых ЛП и т. д., что позволяет исследователям быстро идентифицировать лиц, соответствующих заданным критериям участия. 

Каждый пациент имеет уникальные особенности, способности, потребности и проблемы, что обычно усложняет контроль эффективности лечения. ИИ путем прогностического моделирования способен определить (и отделить) конкретные группы пациентов, которые с наибольшей вероятностью получат пользу от исследуемого препарата, основываясь на таких факторах, как личная и семейная история болезни, выявленные генетические особенности, образ жизни и стереотипы питания.

ИИ позволяет эффективно персонализировать лечение, применяя указанные характеристики пациента для определения правильной дозировки и частоты (периодичности) приема препарата–кандидата. Используя указанный алгоритм, исследователи могут выделить популяцию пациентов, наиболее подходящих (перспективных) для конкретного лечения, и соответствующим образом скорректировать дизайн исследования. Это повышает шансы на успех и снижает риск неудачи в работе или причинения вреда пациенту. 

Прогнозное моделирование также выявляет потенциальные проблемы безопасности на ранних этапах процесса разработки лекарств, позволяет вовремя вносить необходимые коррективы дизайна.

Все это помогает сократить время, затрачиваемое на набор участников, а также повысить точность их отбора, поскольку исследователи могут быстро сузить (скорректировать) результаты поиска.^[5]

К числу подобных платформ относятся Medidata, IQVIA, BenevolentAI, Renalytix AI, Prometheus Biosciences, ReviveMed, Insitro, Sensyne Health, Saama, GNS Healthcare.

Основой для эффективного вклада указанных инструментов ИИ в процесс найма является внедрение стандартизованных формулировок критериев приемлемости, обеспечивающих совместимость системы. Программа должна уметь читать и понимать ввод, чтобы его можно было использовать по назначению без промедления in situ. Установлено, что целесообразно объединить структурированные данные с информацией, полученной в результате обработки отчетов пациентов на естественном языке, чтобы таким образом дополнить ее для скрининга приемлемости.^[6]

Еще одно преимущество ИИ связано с его способностью "разруливать" проблемы, обусловленные высокой операционной нагрузкой на ключевые КИ, побуждающие спонсоров вести собственный реестр предпочитаемых исследователей на основе их опыта и результатов предыдущих КИ. ИИ в этих случаях может обеспечить быстрый и упрощенный подход к внутреннему ранжированию исследователей, что ускорит инициацию сайта и, следовательно, положительно повлияет как на набор, так и скрининг других связанных процессов.

• Оптимизация дизайна КИ

Концептуальной задачей, стоящей перед КИ, является конструирование исследований, которые не только обладают достаточной статистической мощью, но и программируются таким образом, чтобы вероятность того, что одно или несколько наблюдений (или большинство, или все) будут статистически значимыми. В прошлом это было прерогативой биостатистиков, чей опыт и рутинный труд позволял приблизиться к такому планированию, правда, не всегда успешно.

Им необходимо было выполнить сложные расчеты и создать условия нахождения таких прогностических моделей, которые могли бы помочь оптимизировать схему испытания. Кроме того, предусматривалась возможность запускать сценарии "что, если" для оптимизации критериев включения/исключения эксперимента из пробной версии.

ИИ и соответствующее машинное обучение (МО) могут автоматизировать большую часть таких процессов, выявляя закономерности и предоставляя прогнозы быстрее, чем это могут сделать даже высококвалифицированные эксперты, тем самым повышая эффективность и продуктивность КИ. Например, ИИ может анализировать огромные объемы данных из предыдущих испытаний, чтобы помочь разработать протоколы, которые с большей вероятностью приведут к успеху.

Прежде всего, ИИ позволяет произвести оптимизацию выбора конечных точек, уровней дозировки или критериев включения и исключения пациентов, и это лишь некоторые из его возможностей (и преимуществ).

Во-вторых, ИИ и МО помогают оптимизировать отбор пациентов, что является одной из наиболее сложных задач среди вариантов планирования КИ. Прогностические модели могут быть использованы для анализа электронных медицинских карт и других источников данных с целью выявления пациентов, соответствующих критериям приемлемости, которые с высокой степенью вероятности будут придерживаться протокола, снижая тем самым риск отсева. 

Эти технологии также могут быть использованы для прогнозирования того, насколько хорошо (успешно) пациент сможет отреагировать на конкретное лечение, что позволяет применять более персонализированный подход к лечению.

Таким образом, ИИ и МО являются многообещающими технологиями для оптимизации дизайна КИ, повышения эффективности, снижения затрат и, в конечном счете, ускорения перехода к новым методам лечения, предусматриваемым дизайном для препаратов-кандидатов.

• Мониторинг и анализ данных в режиме реального времени

ИИ может использоваться при мониторинге в режиме реального времени для обнаружения отклонений от протокола, детектирования сигналов нарушения безопасности или аномалий в действиях пациента или клинициста, обеспечивая возможность экстренного принятия корректирующих мер.

Подбор соответствующих моделей MО способен выявить определенные закономерности в ответах пациентов (независимо от того, связаны ли они с дозировкой соединения или с серией иных сведений, о которых сообщили пациенты), потенциально предсказывая результаты испытаний гораздо быстрее, чем традиционные методы. Эти знания позволяют разработчикам пробной версии вносить коррективы в ходе испытания, повышая его шансы на успех. Обрабатывая различные спектры данных, таких, например, как мультимодальный набор для данного конкретного пациента, алгоритмы MО могут создавать новое видение кластеризации с целью выявления неочевидной при иных подходах информации о нежелательных по классификации ВОЗ явлениях (Adverse events, AES), нежелательных явлениях особого интереса (AESI) и тяжелых нежелательных явлениях (SAEs), приводящих к прекращению лечения и отказу от применения молекулы-кандидата в ее актуальной химико–биологической  структуре.^[7],[8]

• Прогностические модели и симуляция

Одна из опций, которую ИИ может предоставлять в крупных масштабах, — это создавать и запускать различные прогностические модели. Такой интерактивный подход может быть долгим, утомительным и не всегда успешным, если выполняется вручную или даже с помощью известных компьютерных алгоритмов. ИИ может не только рекомендовать прогностические модели, но и  использовать их для анализа результатов и выполнения гораздо большего количества итераций с наборами данных, чем это доступно сегодня. Чем больше итераций, тем большего объема моделирования можно достичь и тем более тонкими представляются идеи дизайна и исполнения, которые человек не смог бы самостоятельно сформулировать даже на основании богатого предыдущего опыта.

ИИ способен идентифицировать «всплывающее на поверхность» неопределенное количество итераций, недоступных при первоначальном прогнозировании, но возможных при развитии запланированного исследования. Чем больше данных вы можете добавить в набор (привязанных к одному и тому же пациенту), тем больше вероятность того, что будут выявлены новые данные, оптимизирующие разработку или, наоборот, препятствующие ее продолжению.

Варианты использования ИИ и МО в КИ в парадигме "науки о жизни на поздних стадиях исследования" изучены и опубликованы группой Quantori — "мостом" между наукой и успешным ведением пациентов в КИ.^[9]

Представлены также результаты поиска в соответствующих базах данных и на веб-сайтах публикаций, посвященных использованию ИИ и МО в КИ за последние 5 лет в США и Европе, включая документы регулирующих органов.^[10]

Открытие биомаркеров и персонализация

Биомаркеры играют решающую роль на поздней стадии КИ, служа ценными индикаторами физиологической реакции на терапевтическое вмешательство. Однако обнаружение и валидация таких биомаркеров остаются задачами непростыми. Работая в области наук о жизни, клиника Мэйо, например, поставила перед собой цель, чтобы 50% разрабатываемых ею молекул имели идентифицированный биомаркер.^[11] Эти биомаркеры могут помочь определить, какие пациенты будут реагировать на препарат, у которого может наблюдаться нежелательный эффект (НЭ) или от которого следует ожидать какого–либо другого фармакологического результата. ИИ и соответствующие алгоритмы предоставляют мощные инструменты для ускорения этого процесса, позволяя исследователям «просеивать» большие объемы сложных данных, чтобы точно определить значимые биомаркеры.

Ключевым подходом стало использование алгоритмов МО для анализа многомерных данных КИ или электронных медицинских карт, включая геномные, протеомные и метаболомные данные. Эти алгоритмы позволяют идентифицировать закономерности и корреляции в этих данных, которые могут указывать на потенциальные биомаркеры. Например, специфическая экспрессия генов, профили, уровни белка или метаболические изменения могут быть связаны с прогрессированием заболевания или реакцией на лечение.^[12]

В дополнение к распознаванию образов ИИ и МО дают возможность прогнозировать релевантность и валидность потенциальных биомаркеров. Эффективность данного конкретного биомаркера определяется не только его присутствием, но и его прогностической ценностью для указания на прогрессирование заболевания или как ответ на терапию. Используя контролируемые алгоритмы, исследователи могут обучать модели ИИ на основе известных данных биомаркеров, а затем применять их для моделирования новых неклассифицированных данных. При этом система ИИ позволяет предсказать, будет ли определенный биомаркер значимым в конкретном клиническом контексте. Например, ИИ может предсказать эффективность биомаркера при прогнозировании реакции пациента на новое лечение на основе закономерностей, наблюдавшихся в предыдущих КИ.^[13]

ИИ и MО также обладают потенциалом в области интеграции и анализа реальных данных (Real world data, RWD) и построенных на их основе фактических доказательствах (real world evidence, RWE) для обнаружения биомаркеров. На поздней стадии клинической разработки RWD и RWE обеспечивают важнейшее представление об эффективности лечения и возможных НЭ у более широких слоев населения.^[14] Алгоритмы ИИ и MО могут интегрировать и анализировать RWD из различных источников, таких как EHRS (медкарты), сведения о страховых выплатах и данные, сгенерированные пациентами. Анализируя эти показатели, указанные алгоритмы помогают идентифицировать новые биомаркеры или суррогатные биомаркеры, которые могут быть неочевидны в условиях контролируемых КИ.

Далее обнаруженные биомаркеры могут быть использованы для более эффективной адаптации методов лечения к конкретным людям, что способствует развитию прецизионной персонифицированной медицины — нашего ближайшего, по-видимому, будущего.

Трудность преобразования результатов научных исследований в новые фармакологические методы лечения редких и опасных для жизни патологий огромна. Онкология, орфанные заболевания, другие трудно диагностируемые и излечиваемые болезни "ждут" появления новых биомаркеров, способных отражать гамму физиологических и патологических процессов в ходе исследования реакции организма на экспериментальное терапевтическое вмешательство.

В последние годы с развитием технологий иммунологии, молекулярной биологии и геномики удалось идентифицировать биомаркеры, связанные с многочисленными биологическими процессами, участвующими в росте, пролиферации, инфицировании и возникновении заболеваний клеток.

Недавно открытые динамические сетевые биомаркеры (dynamic network biomarkers, DNB), основанные на дифференциальных флуктуациях/корреляциях молекулярных групп, способны распознавать предболезненные состояния или критические моменты болезненных состояний как инструмент предсказания редких заболеваний в рамках прогностической/профилактической медицины, обеспечивая более отчетливое понимание динамических характеристик глубинных процессов возникновения и прогрессирования заболевания.^[15]

Два слова о мультиомике (интегративном омиксе, OmicTools) — новом подходе к биологическому анализу, в котором наборы данных представляют собой не индивидуальные, а множественные "омы" (геномы, протеомы, транскриптомы, эпигеномы, метаболомы, микробиомы и пр. в совокупности, например, мета–геномы и/или мета–транскриптомы, в зависимости от того, как они секвенированы).

Комбинируя указанные омы, ученые могут анализировать сложные Большие биологические данные для нахождения новых связей между биологическими объектами, выявлять соответствующие биомаркеры и строить сложные маркеры болезней (complex disease markers, CDM). Мультиомика объединяет различные омические данные с целью обнаружения согласованно совпадающих гено-фенотипических отношений или ассоциаций — незаменимый помощник исследователя КИ: в сервисе OmicTools представлено более 99 программ, связанных с анализом многомерных данных, а также столько же баз данных по этой тематике.^[16]

Фармаконадзор в КИ

Учитывая огромный объем данных, собираемых на поздних стадиях КИ, а также когда препарат уже одобрен и используется массово, ручной обзор и анализ потенциальных нежелательных эффектов (НЭ) отнимает много времени и не всегда успешен. Протокол, однако, требует, что при их выявлении необходимо сообщить об этом в регуляторный орган в течение 15 рабочих дней.^[17]

Ключевые варианты использования ИИ для снижения частоты НЭ представлены в предварительном обзоре TheLancet в разделе "Цифровое здравоохранение".^[18]

Алгоритмы МО могут быть обучены просматривать клинические записи, отзывы пациентов и другие формы неструктурированных данных для выявления случаев появления НЭ. Это может происходить либо в режиме генерации гипотез, либо при фактическом клинически выявленном НЭ. Подобные алгоритмы позволяют обрабатывать огромные объемы информации быстрее, чем это могут сделать испытатели, а также со временем повышать собственную точность (самообучением) по мере освоения большего количества данных. Кроме того, ИИ способен использовать обработку естественного языка для интерпретации текстовых описаний НЭ, увеличивая объем и типы данных, которые могут быть проанализированы.

На фазе II КИ и на постмаркетинговом этапе ИИ и MО помогают выявить редкие или неожиданные НЭ. Традиционные методы могут не учитывать (пропускать) эти события из-за их низкой частоты или из-за возникновения в группах пациентов, представленных в КИ недостаточно. Алгоритмы MО, особенно сформулированные в процессе неконтролируемого обучения, могут выявлять закономерности и ассоциации, которые в ином случае остались бы незамеченными среди больших наборов данных. Например, ИИ может анализировать RWD из EHRS или социальных сетей носители для обнаружения НЭ, не выявленных в ходе клинических испытаний, благодаря возможности анализировать больше потоков данных в реальном мире.^[19]

Резюмируем

Становится все более понятно, что ИИ в инновациях неизмеримо эффективнее в экономии времени и любых иных затрат, а также в добавлении ценности, чем в конвенциональных исследованиях и разработках. Но для этого инструменты сильного ИИ и глубокое МО должны быть соответствующим образом сгенерированы и сопровождаться профессиональными компетенциями исполнителей КИ.

----
[1] Омики — собирательное название направлений в Большой биологии, отображающих и измеряющих биомолекулы в определенном "оме" (например, в геномике, транскриптомике, протеомике и пр.)
[2] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1532046421001003?via%3Dihub
[3] https://mosapteki.ru/material/suverenizaciya-farmacii-plyusy-i-minusy-ch-7-16579
[4] Обработка естественного языка — это набор методов, помогающих компьютерной системе понимать человеческую речь.
[5] https://ai.uq.edu.au/project/ai-based-system-clinical-trial-recruitment-electronic-health-records
[6] https://www.researchgate.net/publication/317078819_Automatic_data_source_identification_for_clinical_trial_eligibility_criteria_resolution
[7] https://quantori.com/Use_Cases_for_Artificial_Intelligence_and_Machine_Learning_in_Late-Stage_Life_Sciences.pdf
[8] https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/cfrsearch.cfm?fr=312.32#:~:text=Adverse%20event%20means%20any%20untoward,life%2Dthreatening%20suspected%20adverse%20reaction
[9] https://quantori.com/
[10] https://link.springer.com/article/10.1007/s12553-023-00738-2
[11] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1556086421016634
[12] https://www.mdpi.com/2072-6694/15/11/2928
[13] https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fdgth.2021.648190/full
[14] https://biomolecula.ru/articles/ves-mir-bolshaia-laboratoriia-chto-takoe-rwd-i-rwe
[15] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2667325822003065
[16] https://www.re3data.org/repository/r3d100012426
[17] https://www.intuceo.com/blog/automating-adverse-event-detection-with-ai-ml-and-aiding-to-timely-fda-reporting-of-adverse-events/
[18] https://www.thelancet.com/journals/landig/article/PIIS2589-7500(21)00229-6/fulltext
[19] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6994109/