Дерматиты сквозь призму цитокинов

В связи с этим возрастает роль исследований цитокинового профиля — набора цитокинов (небольших информационных молекул, продуцируемых клетками иммунной системы)[1].

Иммунология может быть весьма полезной в практике дерматологов. Возможности локального иммунитета в дерматологии пока оценены не в полной мере, считает профессор кафедры аллергологии и иммунологии Российского университета дружбы народов Наталья Татаурщикова[2].

На сегодняшний день врачи многих специальностей рассматривают кожу как отдельный орган, составляющий часть локального иммунитета. И система иммунитета кожи — это отдельный функционирующий подраздел, который контролирует огромное количество регуляторных функций.

Все патологические процессы, которые происходят в организме, сопровождаются обязательной реакцией со стороны иммунной системы. Большое количество клеток кожи непосредственно принимают участие в иммунном ответе: кератиноциты, меланоциты, клетки Лангерганса и др.

Известны два основных типа иммунного ответа организма на антиген — гуморальный и клеточный. Ответ гуморального типа состоит в выработке антител, которые циркулируют в крови и специфически связываются с чужеродными организму молекулами. Иммунный ответ клеточного типа включает образование специализированных клеток, реагирующих с антигеном посредством его связывания и последующего разрушения.

Чрезвычайно важно, чтобы сохранялся баланс между клеточным и гуморальным иммунитетом. СД4+ Т–хелперы — функциональная субпопуляция Т–лимфоцитов, которые продуцируют различные цитокины. Она, в свою очередь, делится на две большие антагонистические субпопуляции Тh1 и Тh2–лимфоцитов. Тh1–цитокины оказывают влияние на клеточный иммунитет, в то время как Тh2–цитокины стимулируют развитие В-лимфоцитов, секрецию ими антител и обеспечивают гуморальный ответ организма.

Иначе можно сказать, что Тh1 и Тh2–клетки различаются по своему цитокиновому профилю. И весьма большое значение имеет баланс в организме между Th1 и Th2–цитокинами. Этот баланс важен для предотвращения клинической манифестации кожных заболеваний, будь то воспалительный, инфекционный или неопластический процесс.

Установлено, что любые иммунозависимые дерматозы можно оценивать по соотношению Th1 и Th2–цитокинов. Иммунопатогенез этих заболеваний обусловлен нарушением баланса Th1 и Th2–клеток и профилей их цитокинов. Например, при контактном дерматите преобладает Th1–иммунный ответ, а при атопическом дерматите — Th2–иммунный ответ.

Важно, что кожа как орган иммунной системы, как орган локального иммунитета обладает способностью полномасштабного иммунного ответа. Поэтому при диагностике и лечении больного нужно обязательно понимать и оценивать кожный процесс с позиции заинтересованности системы иммунитета.

Сегодня иммунология предоставляет широкие возможности по оценке цитокинового профиля. Серьезные наработки имеются в отношении псориаза[3], крапивницы, контактного аллергического дерматита. Исследования показали: дисбаланс сывороточного содержания показателей цитокинового статуса лежит в основе ремоделирования эпителиального кожного барьера, пролонгирования иммунного ответа и формирования непрерывно рецидивирующего течения кожного процесса.

Успешная лекарственная терапия в дерматологии должна строиться с учетом современных научных данных о роли кожи именно как органа иммунной системы, принимающего участие в патогенезе различных клинических проявлений. Лекарственные препараты должны "задействовать" иммунопатологические процессы кожи.

Поскольку изменение цитокинового профиля является ключевым фактором иммунопатогенеза кожных заболеваний, представляется чрезвычайно важным для дерматологов владеть методиками оценки его параметров. Используя эти параметры в оценке дерматологических процессов, можно менять их и тем самым оптимизировать лечебные подходы, добиваясь максимальной эффективности.

Основным фактором нарушения качества жизни при атопическом дерматите является патологический зуд. С позиции неврологии проблема кожного зуда выглядит следующим образом. При длительно существующем зуде в коре головного мозга формируется доминанта — очаг патологического возбуждения. Происходит стереотипизация нервных процессов, и зуд из защитной реакции превращается в стандартную реакцию на любые внешние раздражители. Формирующиеся на коже морфологические изменения в виде расчесов–экскориаций трансформируются в последующем в лихенификацию и приводят к изменению чувствительности периферических рецепторов, снижению порога восприятия зуда и формированию ограниченного нейродермита.

Прервать этот порочный круг — одна из важнейших задач лечения. Патогенетическая терапия, которая направлена на медиаторы ответа острой фазы, позволяет подавить аллергическое воспаление и зуд и улучшить качество жизни пациента. Однако лечение зуда при атопическом дерматите представляет сложную задачу. Использование Н1–антигистаминных препаратов в качестве терапии первой линии довольно часто оказывается неэффективным.

ЧТО ДЕЛАТЬ? Схему лечения дерматитов можно кратко представить следующим образом. Если препараты первой линии выбора в лечении зуда не помогают, следует увеличить их дозу. При сохранении симптомов можно перейти к выбору альтернативной терапии. Если и это не помогает, следует выбрать другое альтернативное лечение.

Теперь самое время вернуться к оценке параметров цитокинового профиля. Характерный при иммунозависимых дерматозах феномен зуда реализуется благодаря воспалительным процессам в коже. И неэффективность антигистаминных препаратов в ряде случаев свидетельствует о том, что гистамин — совсем не единственный раздражитель и не доминирующий медиатор зуда при атопическом дерматите.

Современные исследования говорят о том, что при воспалении, помимо других многочисленных факторов, высвобождаются цитокины. Некоторые из них способны вызывать ощущение зуда. Активаторами зуда выступают интерлейкины: ИЛ–2, ИЛ–8, ИЛ–31. Наибольший интерес с этой позиции представляет интерлейкин ИЛ–31. Стафилококковый антиген быстро вызывает экспрессию ИЛ–31 у атопических индивидуумов, что указывает на новое звено в цепочке: стафилококковая колонизация с последующей активизацией Т–клеток и индукцией зуда у пациентов с атопическим дерматитом. Учет этого фактора дает дополнительные возможности для диагностики и эффективного лечения.

В ряде работ зафиксировано, что ключевыми цитокинами при иммунопатогенезе атопического дерматита являются ИЛ–4, ИЛ–13 и ФНО–альфа. Обострение данного заболевания сопровождается системными воспалительными изменениями, связанными с резким повышением уровней данных цитокинов (Th2–иммунный ответ). Единственным классом лекарственных средств, быстро и эффективно корректирующим проявления аллергического воспалительного процесса, являются глюкокортикостероиды (ГКС–препараты — в качестве альтернативной терапии), что определяет и спектр их показаний у больного с атопическим дерматитом.

В лечении хронической крапивницы ГКС-препараты применяются только при тяжелом течении заболевания, при тяжелых неконтролируемых обострениях, а также при полной неэффективности антигистаминных препаратов (когда в воспалительный процесс включаются другие посредники). В таких случаях применяют только короткие курсы преднизолона.

Современная медицина позволяет выбрать и другое альтернативное лечение. Достаточно широко используются иммуномодулирующие препараты. Иммуномодуляторы — это класс лекарственных средств, которые обладают иммунотропной активностью и в терапевтических дозах восстанавливают нарушенные защитные функции иммунной системы. Важно! Обычно они используются в комплексной терапии заболевания вместе с другими этиотропными средствами — антибиотиками, уросептиками, противовирусными препаратами.

ИММУНОМОДУЛЯТОРЫ

15–20 лет назад иммуномодуляторы уверенно вошли в наш быт. Тогда произошло массовое увлечение этим классом препаратов, их использовали без особых на то показаний, просто для улучшения определенных параметров системы иммунитета.

На сегодняшний день в России зарегистрировано 468 препаратов этой группы из 26 стран. На фармацевтическом рынке страны присутствует 91 иммуномодулятор.

При выборе иммуномодулятора нужно помнить, что это препараты, воздействующие на конкретное звено иммунитета. Следует учитывать ряд факторов: цель иммунофармакотерапии, состояние иммунной системы, иммунофармакологические свойства препарата, его эффективность и безопасность, особенности его взаимодействия с другими лекарственными средствами.

По сути, любой иммуномодулирующий препарат нужно оценивать с позиции трех принципов рациональной фармакотерапии: эффективность, безопасность и удобство. Кроме того, иммуномодулятор не должен изменять нормальных показателей иммунитета и обладать избирательностью действия на дефект иммунитета.

При решении вопроса о необходимости применения таких препаратов в комплекс обследования пациента с дерматологическими проблемами важно включать еще и ряд иммунологических обследований. Это не определение иммунного статуса[4], а более информативные исследования. Например, все того же цитокинового профиля каждого конкретного пациента с определенной патологией. Без оценки характера и степени выраженности иммунных нарушений нельзя назначать иммуномодулирующее воздействие.

Назначаются иммуномодуляторы, как правило, в составе комбинированной терапии, они ни в коем случае не должны спорить с другими группами препаратов. Иногда иммуномодуляторы используются в качестве монотерапии — для профилактики острых заболеваний или обострения хронических процессов. Также при назначении иммуномодуляторов необходимо учитывать иммунотропные эффекты базисных лекарственных средств.

В своей клинической практике врачи-дерматологи могут опереться на иммуномодуляторы, которые обладают широкой доказательной базой и успешно применяются с позиции топической иммуномодулирующей терапии. Здесь можно отметить иммуносупрессоры — циклоспорин А уменьшает стимуляцию и пролиферацию Т–клеток; топические иммуносупрессоры — ингибиторы кальциневрина такролимус, пимекролимус (подавляют активацию Т–клеток). Также применяются регуляторные пептиды. Имеются работы, доказывающие их направленный противозудный эффект. Эти препараты восстанавливают баланс про– и противовоспалительных цитокинов (Иммунофан).

Еще одним методом альтернативного лечения, хорошо зарекомендовавшим себя при лечении таких сложных иммунопатологий, как атопический дерматит, является аллергенспецифическая иммунотерапия (АСИТ). В качестве отдельного метода лечения АСИТ не используется. Применяется в комплексном лечении пациентов с сопутствующей бронхиальной астмой, аллергическим ринитом. АСИТ позволяет эффективно влиять на нарушение параметров цитокинового профиля.

Можно сказать, что пока ученые находятся в начале пути в исследовании цитокинового профиля. Полученные на сегодняшний день данные пока не перешли в разряд абсолютно точных знаний.

Но, тем не менее, последние амбициозные исследования по–новому представляют некоторые аспекты патофизиологии заболеваний кожи. Поиск путей рациональной фармакотерапии позволяет по–другому взглянуть на функции и взаимодействие между воспалительными клетками. Оценка, мониторинг и коррекция измененных параметров цитокинового профиля — сегодня один из ключевых подходов в поиске новых путей терапевтического воздействия в дерматологии. Ученые уверены, что в скором времени благодаря исследованиям параметров цитокинового профиля такие тяжелые, меняющие качество жизни пациентов заболевания, как иммунозависимые дерматозы, будут более понятны, а значит, и лучше поддаваться лечению.