Инновации и экономические аспекты в системе лекобеспечения

Ягудина Роза Исмаиловна
Зав. кафедрой организации лекобеспечения с курсом фармакоэкономики ММА им. И.М. Сеченова, д.фарм.н.

За революционное открытие Дж. Маклоод и Ф. Бантинг в 1923 г. были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине. Это первая Нобелевская премия, которая была получена в диабетологии. В 1923 г. начался промышленный выпуск инсулина.

Первые инсулины получали из экстракта поджелудочных желез крупного рогатого скота. Потом выяснили, что химическая структура инсулина человека и животных отличается по аминокислотному составу, – бычий инсулин отличается от человеческого на 3 аминокислоты, свиной – на одну. Казалось бы, такие незначительные отличия, но они приводили к тяжелым последствиям при терапии животными инсулинами – образовывались высокие титры антител (Holman, 1984; Fletcher, 1990; Gardiner, 1988), что делало действие инсулина непредсказуемым – с одной стороны, они блокировали действие инсулина, с другой – формировали иммунологическую форму инсулинорезистентности. Это приводило к постоянному увеличению доз инсулина, а это, в свою очередь, увеличивало частоту развития гипогликемических состояний (Egger, 1991). Кроме того, образование антител приводило к развитию аллергических реакций вплоть до анафилактического шока, а также к развитию липодистрофий (Schluter KJ, Kerp L. Diabetes Care 1982 Nov – Dec; 5 Suppl 2:152 – 60; Diabetes Care, Volume 24, No 1, January 2001).

Только в 1955 г. после расшифровки структуры человеческого инсулина начались интенсивные работы по его выделению. Заслуга по определению точной последовательности аминокислот, образующих молекулу инсулина, принадлежит британскому молекулярному биологу Фредерику Сенгеру. Он расшифровал структуру человеческого инсулина, и инсулин стал первым белком, для которого была полностью определена первичная структура. За проделанную работу в 1958 г. он был удостоен Нобелевской премии по химии. А спустя почти 40 лет Дороти Кроуфут Ходжкин с помощью метода рентгеновской дифракции определила пространственное строение молекулы инсулина. Ее работы также отмечены Нобелевской премией.

С 1982 г. в практику лечения больных сахарным диабетом вошло применение человеческого инсулина. В настоящее время для производства человеческого инсулина используют генно-инженерный метод. При этом методе ген, ответственный за синтез инсулина, встраивается в ДНК дрожжей, которые начинают вырабатывать в больших количествах инсулин.

Казалось, что с появлением человеческих генно-инженерных инсулинов большинство проблем в терапии СД будет решено, но… При нормальной секреции инсулина в ответ на прием пищи сразу же повышается секреция инсулина, причем пик концентрации глюкозы совпадает с пиком концентрации инсулина. После того как инсулин нормализовал уровень сахара в крови, скорость пищевой секреции инсулина довольно быстро возвращается к исходной, и на это уходит примерно 4 ч. После введения человеческого генно-инженерного инсулина короткого действия он начинает всасываться из подкожно-жировой клетчатки в кровоток. Таким образом, действовать он начинает не сразу после введения, а только через 30–40 мин. Что это означает для пациента? Он должен ввести инсулин за 30–40 мин. перед началом еды, а это не всегда возможно в реальной жизни, и поэтому пациенты часто нарушают предписания по режиму введения препарата. Пик действия ниже, чем пик при естественной секреции, что обусловливает повышенный уровень сахара в крови после еды. Еще один аспект – длительность действия инсулина (6–8 ч.), что повышает частоту развития гипогликемических состояний между приемами пищи.

Итак, несмотря на значительный прогресс в диабетологии, с появлением генно-инженерных инсулинов остался ряд проблем, связанных с невозможностью точно имитировать физиологическую секрецию инсулина при подкожном введении.

Эти проблемы были решены с появлением современных инсулинов – инсулиновых аналогов. Первый аналог инсулина появился в 1996 г. С этих пор началась эпоха аналогов инсулина. В чем их отличия и в чем преимущества?

Когда была расшифрована структура инсулина, была определена не только последовательность аминокислот, но и задачи, которые выполняет та или иная аминокислота. Оказалось, что есть аминокислоты, отвечающие за взаимосвязь с рецепторами инсулина (их нельзя изменять), другие – за скорость всасывания и действия (John Betteridge, Diabetes Current Perspectives, 2000, p. 225). При изменении аминокислоты, отвечающей за скорость всасывания, можно добиться того, что инсулин после подкожного введения будет всасываться и действовать быстрее.

На схеме вы видите, что в данном примере аминокислота пролин в положении В 28 (молекула инсулина НовоРапид®) была заменена на аспарагиновую кислоту, что обусловило множество преимуществ аналога инсулина перед человеческим, а именно:

• быстрое всасывание из подкожно-жировой клетчатки;
• улучшение контроля гликемии после еды у пациентов с СД
• долгосрочный и безопасный контроль: снижает риск ночных гипогликемий на 72%;
• может вводиться как до, так и после еды, без ущерба для качества контроля

(Heinemann L et al. Diabet Med 1996;13:683. Home PD et al. Diabetes Care 1998;21:1904, Eur J Clin Pharmacol 1999;55:199, Diabetes 1999;48:A358. Mudaliar SR et al. Diabetes 1999;48:A108. Lindholm A et al. Diabetes Care 1999;22:801. Raskin P et al. Diabetes 1999;48:A355, Diabetes Care 2000;23:583; Danas G et al. Diab Res Clin Pract 2000, in press; Home PD et al. Diabetic Med 200; 27: 762-70; Raskin P et al. Diabetes Care 2000; 23 (5): 583-588).

Таким образом, если определить одной фразой преимущество аналогов инсулина перед человеческими генно-инженерными инсулинами – так это то, что они наиболее близко имитируют физиологическую секрецию инсулина.

До 1946 г. на рынке были инсулины только короткого действия. Для поддержания нормального уровня сахара в крови пациенты должны были делать инъекции через каждые 4–6 ч. в течение суток – так как помимо нормализации сахара в крови после еды им необходимо было делать небольшие инъекции инсулина для поддержания нормального сахара между приемами пищи и ночью. Поэтому открытие возможности продления действия инсулина было революционным. Пролонгированный инсулин всасывается медленно из места введения. Действует от 12 до 24 ч., и основная его задача – имитировать базальную секрецию инсулина. Так же как и короткие инсулины, инсулины пролонгированного действия прошли эволюцию от животных инсулинов к человеческим генно-инженерным инсулинам, и сейчас все большей популярностью пользуются базальные аналоги инсулина.

Это обусловлено тем, что длительность действия человеческого инсулина составляет в среднем 18 ч., поэтому необходимо как минимум 2 инъекции инсулина, чтобы обеспечить 24-часовую потребность в инсулине. Его профиль действия отличается от физиологической базальной секреции инсулина – наличие пика действия приводит к увеличению риска развития гипогликемий (особенно в ночные часы).

Поэтому были созданы базальные аналоги. Но цель при их создании была совсем другая, чем при создании коротких аналогов инсулина, – необходимо было максимально замедлить всасывание инсулина из места введения, причем всасывание должно было быть как можно более постоянным, чтобы сделать профиль действия как можно более плоским, длительным и минимально вариабельным.

Преимущества базальных инсулинов в сравнении с человеческими генно-инженерными инсулинами:

• длительность действия 24 часа;
• лучший контроль гликемии;
• однократное введение;
• снижение частоты развития гипогликемических состояний;
• меньшее влияние на массу тела
  (Jacobsen L et al, Diabetes 2002; 45(Suppl1):P413, Hermansen K et al, Diabetes care 2001; 24:296-301, Pieber T et al, Diabetologia 2003; 46(Suppl2):A7, Stanl et al, Diabetes 2002; 51 (Suppl 2): P467, Robertson K et al, Diabetes, 2004; 53(Suppl2):A144).

Сейчас мы живем в эпоху инсулиновых аналогов:

Пролонгированные аналоги Левемир®, Лантус®
2-фазные аналоги: НовоМикс® 30, Хумалог® Микс 25
Ультракороткие аналоги: НовоРапид®, Хумалог®, Апидра®

Учитывая все преимущества аналогов инсулина, все больше врачей и пациентов во всем мире используют аналоги инсулина при терапии сахарного диабета. (Source: IMS).

Семантически эволюцию инсулинотерапии можно представить следующим образом:

В заключение можно привести высказывание французских исследователей, которые установили, что в XX в. в экономически благополучных странах увеличение продолжительности жизни во многом было достигнуто благодаря применению инновационных лекарственных средств.